COPD、支氣管哮喘、哮喘-COPD重疊綜合征患者血清TNF-α、IL-17和IL-18水平與肺功能參數的關系研究

張樹偉

（山東省蒙陰縣人民醫院，山東 蒙陰 276299）

COPD和支氣管哮喘為常見的呼吸系統疾病，其關鍵特征均為出現氣道阻塞，此外，不少患者同時表現出COPD和支氣管哮喘的臨床特征，即哮喘-COPD重疊綜合征（ACO）[1-2]。研究表明，COPD和支氣管哮喘的病理變化均是以局部和全身慢性炎癥的形成為基礎，但目前關于3種疾病的炎癥特征并未見諸多報道[3]。因此，鑒別哮喘、COPD和哮喘-COPD重疊綜合征疾病炎癥過程的發病特征，對于臨床如何采取適當的治療措施至關重要。現階段研究結果，IL-17在COPD和嚴重支氣管哮喘患者的肺中性粒細胞和巨噬細胞的激活中發揮了中心作用[4-5]。IL-18是IL-1β家族的11個成員之一，IL-18能迅速對外界因素做出反應，并引發主要的促炎反應[6]。慢性阻塞性肺疾病患者氣道中IL-18的過度表達已經被證明會導致肺氣腫、肺支氣管和血管纖維化的發展以及肺動脈高壓的形成[7]。TNF-α是參與COPD和支氣管哮喘發展的經典促炎分子之一[8]。盡管現有研究已有諸多關于COPD和支氣管哮喘患者中TNF-α、IL-17和IL-18水平變化的數據，但很少有證據表明它們在COPD、支氣管哮喘、ACO中的表達特征。鑒于此，本研究的目的是比較上述3種疾病患者不同嚴重程度的血清IL-17、IL-18和TNF-α水平的變化趨勢。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年12月至2020年12月在我院治療的COPD患者98例（COPD組），哮喘患者95例（哮喘組），ACO患者92例（ACO組）。納入標準：①患者符合中華醫學會制訂的《支氣管哮喘防治指南（2016年版）》[9]、《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[10]、GNA指南（2017）[11]與GOLD指南（2017）[12]關于哮喘、COPD、ACO的診斷標準。②穩定期患者。③患者經1周內未應用糖皮質激素等藥物。排除標準：①年齡＜40歲者。②急性期患者。③不穩定冠心病、充血性心力衰竭者。④肺動脈高壓者。⑤糖尿病者。⑥惡性腫瘤者。⑦精神疾病者。⑧不同意參與本研究者。同時選取同期來我院體檢的非吸煙健康人群90例，無任何呼吸道疾病診斷，以FEV1/FVC肺功能正常為標準。對照組中所有健康受試者均無肺部疾病、糖尿病、冠心病、惡性腫瘤或結締組織疾病。所有患者及家屬知情并簽署知情同意書，本研究已獲得我院倫理委員會的批準。

1.2 方法

記錄各組性別、年齡等一般資料，采用哮喘控制測試（ACT）測評哮喘組及ACO組病情，采用COPD癥狀評分（CAT）評估COPD組與ACO組患者病情。

各組清晨空腹肘靜脈采血，3 000 rpm離心10 min，獲得血清，通過酶聯免疫吸附法測定血清TNF-α、IL-17和IL-18水平。試劑盒購自上海聯科生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明進行操作，終止反應后利用酶標儀檢測各個反應孔A450值。

采用德國Jaeger MS-PFT型肺功能檢查儀測量第1秒用力呼氣量（FEV1）、第1秒用力呼氣率（FEV1/FVC）、第1秒用力呼氣量占預計量的百分比（FEV1/pre%）。

1.3 統計學方法 應用SPSS 22.0軟件進行統計分析。計量資料用（±s）表示，多組間比較采用F檢驗，兩兩比較采用LSD-t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，兩兩比較采用Bonferroni校正。采用Spearman相關性分析炎性因子水平，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 各組患者一般資料對比 各組性別、年齡、吸煙史、FEV1、FEV1/FVC、FEV1/pre%差異有統計學意義（P＜0.05），其ACT、CAT指標各組比較無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 各組患者一般資料對比

2.2 各組血清IL-17水平對比 與對照組相比，COPD組、哮喘組和ACO組血清IL-17水平均明顯升高（P＜0.05），但COPD組、哮喘組和ACO組間無明顯差異（P＞0.05）。且COPD、ACOⅣ級最高（P＜0.05），中度與重度哮喘患者水平無差異（P＞0.05）。見表2、表3。

表2 各組血清IL-17水平對比（pg/mL，±s）

表2 各組血清IL-17水平對比（pg/mL，±s）

組別 n IL-17對照組 90 1.67±0.11 COPD組 98 9.68±0.93哮喘組 95 9.07±0.93 ACO組 92 8.86±0.84 F值 6.261 P值 0.000

表3 各組患者不同病情的IL-17水平對比（pg/mL，±s）

表3 各組患者不同病情的IL-17水平對比（pg/mL，±s）

注： 與COPD組Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級相比，aP＜0.05，與ACO組Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級相比，bP＜0.05。

組別 病情 IL-17 COPD組 Ⅰ 6.71±0.65Ⅱ9.69±0.86Ⅲ9.32±0.92Ⅳ12.06±1.07a ACO組 Ⅰ 6.61±0.62Ⅱ9.52±0.89Ⅲ9.41±0.91Ⅳ10.76±1.0b哮喘組 中度 8.05±0.84重度 8.51±1.02

2.3 各組血清IL-18水平對比 與對照組相比，COPD組、哮喘組和ACO組血清IL-18水平均明顯升高（P＜0.05），但COPD組、哮喘組和ACO組間無明顯差異（P＞0.05）。且COPDⅡ級IL-18水平最高，ACOⅣ級IL-18水平最高，而中度與重度哮喘無明顯差異（P＞0.05）。見表4、表5。

表4 各組血清IL-18水平對比（pg/mL，±s）

表4 各組血清IL-18水平對比（pg/mL，±s）

組別 n IL-18對照組 90 100.69±10.95 COPD組 98 529.26±53.26哮喘組 95 532.17±53.36 ACO組 92 511.52±52.03 F值 7.620 P值 0.000

表5 各組患者不同病情的IL-18水平比較（pg/mL，±s）

表5 各組患者不同病情的IL-18水平比較（pg/mL，±s）

注：與COPD組Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ級相比，aP＜0.05，與ACO組Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級相比，bP＜0.05。

組別 病情 IL-18 COPD組 Ⅰ 504.23±51.23Ⅱ615.26±61.32aⅢ487.23±48.02Ⅳ541.23±51.03 ACO組 Ⅰ 311.03±30.23Ⅱ416.23±41.36Ⅲ475.33±47.03Ⅳ576.23±54.22b哮喘組 中度 470.32±46.23重度 485.36±45.33

2.4 各組血清TNF-α水平 與對照組相比，COPD組、哮喘組、ACO組均明顯升高（P＜0.05），且COPD組最高，哮喘組最低，具有顯著性差異（P＜0.05）。且COPDⅣ級水平最高，ACOⅢ級水平最高，而中度與重度哮喘無明顯差異（P＞0.05）。見表6、表7。

表6 各組血清TNF-α水平比較（mg/mL）

表7 各組患者不同病情的TNF-α水平比較（mg/mL）

2.5 各組與血清TNF-α、IL-17、IL-18水平相關性 相關性結果顯示，COPD和ACO患者中，IL-17、IL-18和TNF-α水平呈正相關（P＜0.05）。見表8。

表8 各組血清TNF-α、IL-17和IL-18水平相關性

2.6 各組炎性因子水平與肺功能相關性 COPD、ACO和哮喘患者IL-17均與FEV1、FEV1/FVC、FEV1/pre%呈明顯負相關（P＜0.05）。ACO患者IL-18與FEV1、FEV1/FVC、FEV1/pre%呈明顯負相關（P＜0.05）。COPD、ACO患者TNF-α水平與FEV1、FEV1/FVC、FEV1/pre%呈明顯負相關（P＜0.05）。見表9。

表9 各組患者血清IL-17、IL-18、TNF-α與肺功能比較

3 討 論

哮喘、COPD和ACO均是以氣流受限為典型表現的慢性氣道炎癥性疾病，但三者發病機制與病理特征存在明顯不同之處。哮喘主要由嗜酸性粒細胞誘發，而COPD主要由中性粒細胞浸潤誘發[11]。研究顯示，與COPD、哮喘單一疾病比較，ACO患者肺功能受損更嚴重、急性發作及并發癥更多，病死率更高[12]。鑒于此，研究COPD、ACO和哮喘的發病差異目前是非常有臨床意義的。

在本研究中，筆者研究了COPD、ACO和哮喘三類患者血清中IL-17、IL-18和TNF-α水平的變化特征。筆者首先發現，ACO、哮喘、COPD患者在性別、年齡、吸煙史與肺功能方面均存在明顯差異。在性別方面，哮喘更好發于女性，而其余兩種疾病則更好發于男性，此外，COPD組年齡高于ACO組，ACO組年齡高于哮喘組，COPD在老年人群中發病率較高[13]。哮喘患者年齡較輕，可能與過敏體質有關，符合此病發病特征。而肺功能方面，ACO組、COPD組肺功能均弱于哮喘組，提示氣流受限癥狀均更為嚴重。而ACO組與COPD組肺功能指標則無明顯差異，與以往研究報道較為一致[14]。

在本研究中，與健康的非吸煙者相比，COPD、ACO和BA患者血清中IL-17、IL-18、TNF-α濃度均明顯升高，提示IL-17、IL-18、TNF-α參與阻塞性氣道疾病的全身炎性反應。以往研究表明IL-18可以促進IL-17的生成[15]。同時，IL-17的重要功能之一是誘導典型轉錄核因子kβ（NF-kβ），它也可以增強炎性反應和許多致炎分子的表達[16]。研究顯示COPD、ACOⅣ級IL-17最高（P＜0.05），且COPDⅡ級IL-18水平最高，ACOⅣ級水平最高，且COPDⅣ級TNF-α水平最高，ACOⅢ級水平最高。提示IL-17與COPD、ACO嚴重程度呈正比，癥狀愈嚴重，其水平就愈高，但其在哮喘中不存在此種聯系，因此，IL-17可能在這些阻塞性氣道疾病中，間接刺激促進疾病嚴重程度進展的因素，并形成呼吸道重構過程，進一步來看，IL-17可以作為COPD、ACO疾病嚴重程度的潛在標志物。而IL-18在COPDⅡ級中水平最高，與嚴重程度無明顯關系。ACOⅣ級水平最高表明，提示其具有反映ACO患者嚴重程度的特異性潛在標志物。相關性分析顯示，COPD和ACO患者中IL-17、IL-18、TNF-α水平之間呈正相關。所揭示的關聯可能意味著，在COPD和ACO患者的全身水平上調節這些細胞因子產生的機制有助于識別不同病情，同時也表明哮喘患者這3種不存在關聯。筆者最后分析3種因子與肺功能的相關性，結果顯示，IL-17與COPD，ACO和哮喘患者肺功能呈明顯負相關（P＜0.05）。COPD、ACO患者TNF-α水平與肺功能呈明顯負相關（P＜0.05）。而ACO患者僅IL-18表現出與肺功能呈明顯負相關（P＜0.05）。此結果更加表明IL-17、IL-18和TNF-α水平在3種氣道阻塞性疾病中表現出的炎癥特征是不同的。

綜上所述，IL-17在COPD患者氣道阻塞的嚴重程度上具有最顯著的影響。而IL-18作為ACO患者支氣管阻塞嚴重程度的潛在標記，本研究有助于提高臨床對疾病的理解，并為阻塞性氣道疾病患者提供潛在的治療目標。然而本研究也存在不足：首先，許多患者使用吸入式糖皮質激素，這種治療可能會改變所研究細胞因子的水平；其次，我們沒有研究血液中嗜酸性粒細胞和中性粒細胞數量的變化及其與IL-17、IL-18和TNF-α濃度的關系，該內容將作為我院下一步研究工作的重點。