益生菌聯(lián)合熊去氧膽酸治療非酒精性脂肪性肝病療效觀察

王黎黎

（朝陽(yáng)市中心醫(yī)院，遼寧 朝陽(yáng) 122000）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是指除酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積為主要特征的臨床病理綜合征[1-2]。包括單純性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝硬化。隨著肥胖及其相關(guān)代謝綜合征全球化的流行趨勢(shì)，NAFLD現(xiàn)已成為歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家和我國(guó)富裕地區(qū)慢性肝病的重要病因，普通成人NAFLD患病率10%～30%，其中10%～20%為NASH。NAFLD除可直接導(dǎo)致患者失代償期肝硬化、肝細(xì)胞癌和移植肝復(fù)發(fā)外，還可影響其他慢性肝病的進(jìn)展，并參與2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病[3-4]。臨床針對(duì)NAFLD患者治療，主要以保肝、降脂等藥物治療，結(jié)合飲食、運(yùn)動(dòng)療法為治療原則[5]。藥物治療中，較為常用的即為熊去氧膽酸，且也有研究對(duì)NAFLD患者應(yīng)用益生菌予以治療，均有一定治療效果，但縱觀臨床研究發(fā)現(xiàn)，在上述兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用于NAFLD患者研究較少。本次研究，為觀察益生菌聯(lián)合熊去氧膽酸治療NAFLD療效，遂開展研究，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2018年4月至2020年1月收治的89例NAFLD患者，按照治療方法的不同，分為試驗(yàn)組46例、對(duì)照組43例。試驗(yàn)組男32例，女14例，年齡23～68歲，平均年齡（42.09±0.65）歲；對(duì)照組男31例，女12例，年齡22～68歲，平均年齡（42.05±0.66）歲。兩組基本資料無(wú)顯著差異（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)肝功、血糖、B超、組織病理學(xué)檢查等確診為NAFLD。②臨床資料完善。③患者知情研究，簽署同意書。④我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。⑤患者對(duì)本次研究藥物耐受，無(wú)藥物過(guò)敏史或藥物禁忌證。⑥患者精神正常，認(rèn)知能力、溝通能力正常，可以很好的配合研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①認(rèn)知功能障礙、有精神病史者。②遺傳性肝病者。③有飲酒史肝病患者。④合并肝癌等疾病患者。⑤合并有病毒性肝炎、自身免疫性肝病、甲狀腺疾病者。⑥入院前曾服用胃腸道動(dòng)力藥物、抗生素或其他可能會(huì)影響腸道通透性制劑的患者。

1.3 方法

對(duì)照組予以熊去氧膽酸治療。口服熊去氧膽酸軟膠囊（生產(chǎn)廠家：Daewoong Pharmaceutical Co.,Ltd.；國(guó)藥準(zhǔn)字H20080321；規(guī)格：0.1 g×30粒），1粒/次，3次/日，持續(xù)治療4個(gè)月。

試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加以益生菌聯(lián)合治療。口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（生產(chǎn)廠家：上海信誼藥廠有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：S10950032；規(guī)格：0.21 g×30粒），3粒/次，2次/日，持續(xù)治療4個(gè)月。

兩組患者治療期間均予以飲食控制，且鼓勵(lì)患者每日?qǐng)?jiān)持進(jìn)行漫步等有氧運(yùn)動(dòng)，叮囑患者嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)囑用藥，切勿私自停藥，避免影響病情。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 觀察兩組患者治療效果。分為顯效、有效、無(wú)效3級(jí)，計(jì)算治療總有效率，治療總有效率=（顯效+有效）/n×100%。評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)檢查結(jié)果顯示恢復(fù)正常，乏力、消化不良，肝區(qū)隱痛等癥狀消失。有效：各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)檢查結(jié)果顯示趨于正常，患者上述癥狀顯著改善。無(wú)效：各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)檢查結(jié)果顯示較治療前并無(wú)顯著差異，病情甚至加重[6]。

1.4.2 觀察兩組患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平。治療前后采取患者清晨空腹靜脈血液，應(yīng)用我院全自動(dòng)生化分析儀，進(jìn)行ALT、AST、GGT水平測(cè)定。

1.4.3 觀察兩組患者TC、TG水平。治療前后采取患者清晨空腹靜脈血液，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀，進(jìn)行總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）水平檢測(cè)。

1.4.4 觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。主要觀察發(fā)熱、腹瀉、嘔吐等不良反應(yīng)例數(shù)，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用軟件SPSS 22.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（±s）表示，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，分別行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異顯著。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療效果對(duì)比 試驗(yàn)組治療總有效率為91.30%、對(duì)照組為74.41%，試驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療效果對(duì)比[n（%）]

2.2 兩組患者ALT、AST、GGT水平對(duì)比 治療前，兩組患者ALT、AST、GGT水平比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）；治療后，兩組上述指標(biāo)均顯著降低，試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組ALT、AST、GGT水平對(duì)比（U/L，±s）

表2 兩組ALT、AST、GGT水平對(duì)比（U/L，±s）

組別 n ALT AST GGT治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗(yàn)組 46 74.35±7.56 54.76±6.06 45.76±4.87 36.65±2.08 84.65±6.95 59.64±4.65對(duì)照組 43 74.36±7.55 63.07±4.63 45.77±4.86 38.65±4.08 84.66±6.94 73.65±1.76 t值 0.006 7.232 0.010 2.942 0.007 18.548 P值 0.498 0.000 0.496 0.002 0.497 0.000

2.3 兩組患者TC、TG水平對(duì)比 治療前，兩組TC、TG水平比較無(wú)顯著差異（P＜0.05）；治療后兩組上述水平均顯著降低，且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者TC、TG水平對(duì)比（mmol/L，±s）

表3 兩組患者TC、TG水平對(duì)比（mmol/L，±s）

組別 n TC TG治療前 治療后 治療前 治療后試驗(yàn)組 46 6.20±0.54 4.07±0.61 2.65±0.06 1.54±0.03對(duì)照組 43 6.19±0.55 5.15±0.32 2.64±0.05 2.54±0.54 t值 0.087 10.352 0.851 12.544 P值 0.466 0.000 0.199 0.000

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 試驗(yàn)組發(fā)熱2例、腹瀉1例、嘔吐1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.70%；對(duì)照組發(fā)熱1例、腹瀉0例、嘔吐1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為4.65%，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，無(wú)顯著差異（χ2=0.578，P=0.447）。

3 討 論

NAFLD為消化內(nèi)科常見疾病，發(fā)病原因尚不清楚，有關(guān)研究表明，其病情的進(jìn)展與患者機(jī)體腸道菌群的改變密切相關(guān)[7-8]。因此，針對(duì)NAFLD患者治療，諸多學(xué)者將治療向調(diào)整腸道菌群方面改變。

本次研究在我院NAFLD患者治療中，應(yīng)用益生菌雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合熊去氧膽酸軟膠囊治療。進(jìn)一步分析益生菌在NAFLD中的發(fā)病機(jī)制，益生菌是對(duì)宿主有益的活性微生物，能在人體腸道內(nèi)定植。隨著深入研究發(fā)現(xiàn)，其還能在改善機(jī)體脂質(zhì)代謝紊亂的基礎(chǔ)上，對(duì)機(jī)體炎性反應(yīng)起到抑制作用，增強(qiáng)抗脂質(zhì)過(guò)氧反應(yīng)，達(dá)到改善腸道菌群失調(diào)目的，繼而預(yù)防與改善NAFLD患者癥狀[9]。遂再對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行分析，具體如下。①在NAFLD患者發(fā)病中，菌群所產(chǎn)生的有害代謝物如內(nèi)毒素在其中參與重要過(guò)程，而服用益生菌后，能有效調(diào)節(jié)腸道菌群，阻止有害代謝物的產(chǎn)生，達(dá)到改善機(jī)體癥狀目的。②健康機(jī)體中，腸黏膜屏障能預(yù)防細(xì)菌與毒素通過(guò)過(guò)門靜脈進(jìn)入到肝臟中，而NAFLD患者大多腸黏膜屏障受損，服用益生菌后，能對(duì)腸黏膜屏障起到有效保護(hù)作用，并加速腸道上皮細(xì)胞修復(fù)，顯著減輕患者痛苦，阻止疾病進(jìn)一步發(fā)展。③NAFLD患者發(fā)生腸道菌群失調(diào)后，有大量炎性物質(zhì)產(chǎn)生，會(huì)促使脂肪肝進(jìn)一步發(fā)展，加重患者病情，應(yīng)用益生菌干預(yù)后，其能有效阻止抗炎因子表達(dá)，抑制腫瘤壞死因子INF-α等炎性因子進(jìn)一步激活、生成，繼而減輕炎性因子進(jìn)一步損害患者肝臟，達(dá)到改善癥狀目的。

熊去氧膽酸為親水性膽汁酸，能加速受損肝細(xì)胞恢復(fù)，其能通過(guò)抗炎、阻止細(xì)胞凋亡達(dá)到阻止病情進(jìn)一步發(fā)展的目的[10-11]。分析其作用機(jī)制在于：①熊去氧膽酸能與非極性區(qū)結(jié)合（細(xì)胞膜上），使線粒體膜穩(wěn)定，提升其通透性，避免線粒體因過(guò)于腫脹導(dǎo)致破裂，同時(shí)還能有效阻止細(xì)胞色素C產(chǎn)生，發(fā)揮抑制肝細(xì)胞凋亡作用。②熊去氧膽酸還能促進(jìn)機(jī)體肝內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)化與排泄，阻止肝細(xì)胞脂肪浸潤(rùn)，降低肝臟脂肪蓄積量。③熊去氧膽酸能與疏水性膽汁酸結(jié)合，減少具有細(xì)胞毒性的疏水性膽汁酸進(jìn)一步激活肝星狀細(xì)胞，減輕過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)與脂質(zhì)過(guò)氧化對(duì)肝細(xì)胞的進(jìn)一步損傷[12-13]。鑒于上述兩種藥物的作用機(jī)制，我院提出將其聯(lián)合應(yīng)用于NAFLD患者治療中，旨在探討是否能增強(qiáng)治療效果。故對(duì)我院試驗(yàn)組應(yīng)用聯(lián)合用藥方案干預(yù)治療，對(duì)照組僅用熊去氧膽酸治療，觀察治療效果后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥的試驗(yàn)組治療總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），其較好驗(yàn)證了聯(lián)合用藥能顯著提升治療效果。觀察本次研究?jī)山MALT、AST、GGT水平發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組上述水平改善情況均較之對(duì)照組更優(yōu)（P＜0.05），對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步分析。ALT一般在病毒性肝炎、藥物性中毒性的肝細(xì)胞壞死時(shí)顯著升高，提示肝臟受損。AST主要反映患者肝功能的整體情況，是否有肝細(xì)胞壞死，若其水平升高則表明患者肝細(xì)胞受損，GGT在急性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎及肝硬化失代償時(shí)會(huì)升高。通過(guò)觀察ALT、AST、GGT水平高低，既能較好反映出患者是否發(fā)生肝臟損害，也可通過(guò)觀察其治療前后水平變化情況，觀察藥物治療效果，判斷其預(yù)后。

本次研究中治療后試驗(yàn)組改善情況更佳，表明聯(lián)合用藥方案對(duì)肝臟保護(hù)效果更好。觀察本次研究?jī)山MTC、TG水平，聯(lián)合用藥的試驗(yàn)組治療后改善情況，較之對(duì)照組更優(yōu)（P＜0.05），說(shuō)明聯(lián)合用藥在上述指標(biāo)改善中發(fā)揮積極作用。對(duì)其進(jìn)行分析，TC其主要由肝臟合成與儲(chǔ)存，若肝臟發(fā)生損害，其水平會(huì)上升。TG水平升高則提示患者肝腎功能發(fā)生損害。通過(guò)聯(lián)合用藥后，上述指標(biāo)水平顯著降低，說(shuō)明聯(lián)合用藥能降低疾病對(duì)患者肝臟的損害，治療效果顯著。鑒于本次研究中聯(lián)合用藥情況，進(jìn)一步探討二者聯(lián)合用藥是否會(huì)增大不良反應(yīng)，用藥安全性如何，經(jīng)對(duì)兩組患者進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)后發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率并未有顯著差異（P＞0.05），說(shuō)明在保障治療效果前提下，聯(lián)合用藥方案安全且可行。

綜上所述，對(duì)NAFLD患者予以益生菌聯(lián)合熊去氧膽酸治療，能有效減輕疾病對(duì)患者肝臟的損害，提升患者生存質(zhì)量，治療效果顯著。