對自身免疫性肝病患者應用硫唑嘌呤聯合潑尼松龍治療的臨床意義研究

關津明

（大連市第六人民醫院醫務科，遼寧 大連 116000）

自身免疫性肝病是一種特殊類型的慢性肝病，與患者自身免疫有關，包括原發性膽管炎和自身免疫性肝炎等[1]，是一組因患者自身免疫功能紊亂引起肝細胞上皮細胞受損的疾病，其發病原因尚不清楚。臨床主要以漿細胞浸潤，界面性肝炎為特點的自身免疫性肝炎，以肝內小膽管及細膽管破壞為主的原發性膽汁性肝硬化，以及因膽管周圍炎癥和纖維化造成肝內外大小膽管損傷的原發性硬化性膽管炎。自身免疫性肝病具有自身的臨床特征、生化特點、免疫遺傳的特點。其中，以漿細胞浸潤、界面性肝炎為特點的自身免疫性肝炎女性發病率較高，診斷主要以相關血清抗體陽性及生化、組織特點為依據，患者應用免疫抑制治療效果較好。以膽管破壞為主的原發性膽汁性肝硬化好發于女性，常見的臨床癥狀主要為皮膚瘙癢。因膽管周圍炎癥和纖維化造成肝內外大小膽管損傷的原發性硬化性膽管炎好發于男性，臨床特效治療藥物缺乏，預后較差。臨床證明，潑尼松龍聯合硫唑嘌呤能有效降低自身免疫性肝病患者的長期病死率，自身免疫性肝病的早期癥狀很隱匿，可能伴有氣脹、上腹部不適和乏力等表現，或無明顯癥狀[2-3]。研究者與以往一樣只使用潑尼松龍治療，雖然使用潑尼松龍治療短期效果理想，但臨床復發率高[4]。對于經常性的自身免疫性肝病發作患者，需要臨床維持治療。研究表明，硫唑嘌呤能抑制淋巴細胞前體的成熟并發揮免疫抑制作用[5]。為了更清楚地比較潑尼松龍單獨使用的效果，和硫唑嘌呤聯合潑尼松龍治療的療效，特別是硫唑嘌呤對肝臟的影響。筆者對我院確診的自身免疫性肝病患者，在不增加患者痛苦情況下，收集其原始資料，對自身免疫性肝病患者應用硫唑嘌呤聯合潑尼松龍治療，比較應用硫唑嘌呤聯合潑尼松龍和單獨采用硫唑嘌呤治療的優劣性，并對應用硫唑嘌呤聯合潑尼松龍和單獨采用硫唑嘌呤治療的優劣性進行了回顧性分析。選取2018年3月至2020年3月來我院就診的80例自身免疫性肝病患者，對自身免疫性肝病患者應用硫唑嘌呤聯合潑尼松龍治療的臨床意義研究，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月至2020年3月來我院就診的80例自身免疫性肝病患者，隨機分為試驗組和對照組，兩組患者均采用傳統治療，對照組給予潑尼松龍等藥物治療；試驗組應用硫唑嘌呤聯合潑尼松龍治療。對照組男20例，女20例，體質量73.8～89.6 kg，平均體質量（75.60±3.90）kg；身高165～187 cm，平均身高（178.20±3.60）cm；年齡43～78歲，平均年齡（61.20±2.80）歲；體質量指數24.20～29.50 kg/m2，病程2.50～3.90年，平均病程（3.20±0.370）年；疾病分類：20例AIH（其中Ⅰ型8例，Ⅱ型8例，Ⅲ型4例），20例PBC（Ⅰ期6例，Ⅱ期8例，Ⅲ期5例，Ⅴ期1例）。基礎疾病心臟病患者4例，高血壓患者8例，心臟病患者4例。試驗組男19例，女21例，體質量73.80～86.40 kg，平均體質量（84.90±3.60）kg；身高169～189 cm，平均身高（177.70±3.60）cm；年齡51～74歲，平均年齡（61.25±3.70）歲；體質量指數24.20～29.90 kg/m2；病程2.40～3.50年，平均病程（2.90±0.25）年，疾病分類：20例AIH（其中Ⅰ型7例，Ⅱ型9例，Ⅲ型4例），20例PBC（Ⅰ期5例，Ⅱ期9例，Ⅲ期4例，Ⅴ期2例）。基礎疾病心臟病患者3例，高血壓患者7例，心臟病患者10例。經統計學分析兩組患者年齡、體質量指數及患者基本情況無統計學差異（P＞0.05），可以比較。患者及家屬知情同意并簽署知情同意書，本研究已獲得我院倫理委員會的批準。

1.2 納入與排除標準 納入標準：患者診斷標準主要參照歐洲肝病學會制訂指南，其特征的診斷主要是參照綜合診斷積分系統，患者伴有中度以上肝臟組織炎癥活動，患者入組前未曾接受過免疫治療，所有自身免疫性肝病患者均經臨床檢查確診為自身免疫性肝病，患者均自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：有遺傳性代謝性肝病和近4個月內激素治療史者；存在病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、藥物學肝損傷、遺傳代謝性肝病等類型的肝臟相關疾病者；有肝臟惡性病變，過敏體質和患病期間有飲酒史、精神病史和哺乳期婦女等。

1.3 觀察指標

1.3.1 治療效果：顯效：患者B超和CT顯示肝臟病變明顯緩解。有效：影像學檢查患者病情好轉，無效：為自身免疫性肝病未見好轉或加重。臨床總有效率=（臨床顯效+臨床有效）/n×100%。

1.3.2 比較兩組患者安全性評價評分、療效評分 ①綜合療效評定評分標準，根據新藥臨床研究指導原則，將其療效分為1分、2分、3分和4分，分數越低說明恢復效果越好。②安全性評價標準：1級為患者安全，無任何不良反應。2級為患者比較安全，如出現不良反應，可繼續給藥，不需任何處理。3級為患者有安全性問題，如患者出現輕微治療不良反應，可繼續給藥，但需要作處理。4級為因不良反應無法繼續給藥。

1.4 統計學方法 采用SPSS 18.0對數據進行分析，計數資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床治療效果對比 試驗組自身免疫性肝病患者治療后顯效人數，有效人數多于對照組自身免疫性肝病患者（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床治療效果對比[n（%）]

2.2 兩組患者治療后臨床評分對比 試驗組患者治療后安全性評價評分及療效評分高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療后臨床評分對比（分，±s）

表2 兩組患者治療后臨床評分對比（分，±s）

注：與對照組相比，aP＜0.05。

組別 n 安全性評價評分 療效評分試驗組 30 2.06±0.19 a 2.12±0.21 a對照組 30 1.46±0.16 1.13±0.16

3 討 論

自身免疫性肝病是機體因為免疫功能紊亂導致肝損傷的一組疾病，其發病機制尚不清楚，包括自身免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎3種類型。自身免疫性肝炎多見于女性，男女比例約為1∶3.7，呈全球范圍分布，在兒童時期、青少年時期、中年時期常見。原發性膽汁性肝硬化特點主要是慢性膽汁淤積引起肝臟損傷，此病男女比例約為1∶9.7[16]。原發性硬化性膽管炎是一種原因未明的膽汁淤積性肝病，可導致患者膽管進行性狹窄，此病男性更易發病，發病年齡集中于32～39歲。歐洲肝病學會指南推薦潑尼松龍或者潑尼松龍聯合硫唑嘌呤作為自身免疫性肝病治療的藥物[6]。長期以來潑尼松龍會導致庫欣綜合征、糖尿病、骨質疏松癥和高血壓加重等一定的不良反應[7]。但潑尼松龍能降低B淋巴細胞數量和介導毒性，減輕患者機體損傷并對許多免疫反應環節都有抑制作用[8]。硫唑嘌呤能抑制脫氧核苷酸的合成并參與細胞體液的免疫應答，是一種特異性核酸合成抑制劑[9]。目前在醫學研究中，潑尼松龍聯合硫唑嘌呤治療自身免疫性肝病患者是有爭議的。一些研究認為，潑尼松龍聯合硫唑嘌呤只適用于高劑量激素不耐受患者[10]。根據另一項研究，潑尼松龍聯合硫唑嘌呤治療方案，可以改善患者病情并減少死亡的發生[11]。本次臨床試驗治療后，試驗組的治療效果和肝功能均優于對照組，證實潑尼松龍聯合硫唑嘌呤與單純潑尼松龍相比效果更佳。潑尼松龍與硫唑嘌呤是治療免疫疾病的常用藥物，具有一定的治療價值。潑尼松龍對許多免疫反應環節有抑制作用，對BA細胞介導的毒性可以減輕淋病的危害[12]。硫唑嘌呤是一種特異性核酸合成抑制劑，對脫氧核苷酸合成具有抑制作用，參與細胞和體液免疫應答[13]。其可能機制在于硫唑嘌呤能抑制嘌呤核苷酸合成并調節RNADNA合成，從而促進T細胞和B細胞功能下調來改善條件。通過對兩組細胞因子的觀察發現，潑尼松龍聯合硫唑嘌呤效果更佳，其可能機制在于硫唑嘌呤部分代謝產物（如6-硫基嘌呤）能與鳥嘌呤結合，增強鳥嘌呤轉化活性，抑制T細胞凋亡，阻斷鳥嘌呤激活各種靶基因活性來減輕炎性反應，增強免疫功能。IL-2、IL-4和IL-17是典型的炎性細胞因子[14]。過去研究發現，以往AIH患者血清中IL-2、IL-4和IL-17的表達均高于健康人，其發病機制尚未完全闡明有待進一步證實。有研究表明，IL-15可以通過MAPK信號途徑誘導Th15細胞產生IL-7的表達，并通過IL-19抗體調節機體免疫功能來減輕肝臟損傷。此外，IgG與自身免疫性肝病發展密切相關，已有研究證實自身免疫性肝病患者IgG和球蛋白水平均有升高。本次研究表明：試驗組治療后顯效，有效例數高于對照組（P＜0.05）。

綜上所述，對自身免疫性肝病患者來說，應用硫唑嘌呤聯合潑尼松龍治療的效果較好，可以有效改善患者臨床治療效果及增加疾病治愈率，故對自身免疫性肝病患者應用硫唑嘌呤聯合潑尼松龍治療療效顯著。