類風濕關節炎的時間治療學研究進展

高囡囡　李振彬

【摘 要】 臨床治療類風濕關節炎的藥物多種多樣，但尚無根治方法。從新的角度探索類風濕關節炎治療方案，為臨床應用提供理論依據。時間治療學是時間生物學在治療學中的應用，優化給藥時間可能會最大限度地提高療效和減少不良反應。通過梳理國內外時間治療類風濕關節炎的文獻認為，類風濕關節炎的臨床表現具有晝夜節律性，其時間治療學藥物研究涉及糖皮質激素、改善病情抗風濕藥、非甾體抗炎藥、中藥雷公藤等，臨床中為類風濕關節炎患者提供更加豐富的診療手段，提高治療效果。

【關鍵詞】 類風濕關節炎;晝夜節律;時間治療;藥物;綜述

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種病因未明的慢性自身免疫性疾病。盡管目前有關RA的治療方案很多，但缺乏特效治療手段。因此從新的角度探索RA治療策略成為當前國際風濕病學界的共識。RA臨床癥狀具有典型的節律性，如關節疼痛和僵硬在清晨更嚴重[1]，因此研究RA的時間生物學，有助于優化RA的治療。時間療法，即根據患者晝夜節律特點調整藥物治療的時間，可以優化治療效果和減少不良反應。總結目前對RA晝夜節律的理解以及時間療法的成功應用，以期在臨床診療中為患者提供更加豐富的診療手段。

1 RA臨床表現的晝夜節律

RA的發病機制不明，通常認為與兩種激素的晝夜節律相關，即褪黑素[2]和糖皮質激素，糖皮質激素作為最有效的內源性抗炎物質，其病理性下調和夜間分泌不足，致RA患者出現清晨加重的臨床癥狀，而與此相反，褪黑素的持續合成可能會增強夜間炎癥反應[3]。這兩種激素目前被認為在免疫/炎癥反應的調節中至關重要。同時，促炎激素——褪黑素可觸發細胞因子的釋放，使其遵循每天24 h的晝夜變化。其中參與RA的主要細胞因子有白細胞介素（IL）-1、IL-6、IL-17、腫瘤壞死因子（TNF）-α、干擾素（IFN）-γ和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-GSF）等[4-5]。這些細胞因子在活動性RA患者的血清中夜間或清晨達到峰值，而相反，在12時以后可檢測到非常低的水平[6]。

RA臨床癥狀如關節疼痛及僵硬具有晝夜節律性，晨僵被納入1987年美國風濕病學會（ACR）發布的RA診斷標準[7]。早在20世紀80年代，ROBERTSON等[8]研究認為，RA疾病活動度有晝夜節律，在凌晨2時至4時之間活動度最大，下午活動度最小。CUTOLO等[9]也發現，RA患者關節疼痛具有顯著的時間特征，疼痛在晨起較下午和晚上更重。SIERAKOWSKI等[10]認為，RA清晨加重的臨床癥狀與促炎細胞因子IL-6的晝夜節律，以及夜間抗炎介質皮質醇的分泌不足相關。針對RA患者晨起癥狀加重的特點，夜間給藥后，可有效抑制午夜細胞因子的產生，恢復患者的晨僵[11]。

下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸表現出典型晝夜節律特點，在清晨活動最高，午夜前后活動最低[12]。因此，HPA軸晝夜節律紊亂在RA活動中起著重要作用[3]。

2 糖皮質激素的時間治療學

外源性補充糖皮質激素被用于治療一些慢性炎癥性疾病（如RA等）。2019年歐洲抗風濕病聯盟關于RA治療建議中的疾病早期使用常規改善病情抗風濕藥（DMARDs）聯合低劑量糖皮質激素一直未作改變[13]。在ACR的新指南中，這種方法（低劑量糖皮質激素）也得到了批準[14]。

糖皮質激素，尤其是低劑量（醋酸潑尼松低于5 mg·d）在RA治療中起著至關重要的作用。低劑量長期可能夜間釋放的糖皮質激素，可延遲或減少生物DMARDs在RA中的使用。研究發現，RA患者中出現皮質醇的晝夜節律改變，夜晚分泌的皮質醇不足以抑制夜間產生的促炎細胞因子水平的升高[15]。血漿皮質醇濃度的晝夜節律為晚上22時到凌晨2時有最低點，之后又開始上升，早晨6時至8時達到峰值[16]。因此，如果早晨8時左右給予外源性藥物預防病理性夜間免疫細胞活性上調（以及相關細胞因子的增加）可能并不是最佳的，因為為時已晚，無法干擾夜間炎癥、增生過程的激活[17]。

早在1964年DE ANDRAD等[18]隨機雙盲臨床研究發現，在大多數RA患者中，夜間使用5 mg潑尼松龍能夠更好地減少或消除早晨僵硬感。隨之，ARVIDSON等[19]的研究結果同樣證實，在凌晨2時服用低劑量強的松龍，比在早上7時30分服用相同劑量的強的松龍對早晨RA的嚴重癥狀有更好的效果。近年來，ALTEN等[20]選用350例經DMARDs治療但仍有癥狀的RA患者，按2∶1的比例隨機分配，接受5 mg延遲釋放潑尼松或安慰劑的額外治療，結果發現，與單獨使用DMARDs相比，加用延遲釋放潑尼松顯著改善了RA患者的疲勞和其他與健康相關的生活質量。近年來國內的臨床研究同樣證實，早晚不同時間給予小劑量糖皮質激素聯合DMARDs治療的RA患者中，采用夜間給予糖皮質激素的療效優于晨間給藥[21]。

因此，RA患者應用小劑量糖皮質激素的時間選擇在晚間給藥更適宜，以適應RA炎癥過程的晝夜節律，從而獲得更高的利益/風險比。

3 DMARDs的時間治療學

參與炎癥過程的多種細胞因子在夜間特別活躍，因此，用于RA的其他治療方法，例如非甾體抗炎藥（NSAIDs）和DMARDs等，應遵循糖皮質激素時間療法的相同概念。值得注意的是，參與RA免疫、炎癥過程的細胞晝夜節律激活是DMARDs的優先靶點，這些DMARDs藥物的應用應與這些節律相適應。

TO等[22]動物實驗研究表明，每天分別于授時時間（ZT）6時和ZT18時給予小鼠甲氨蝶呤（MTX）治療，ZT18時給藥更能減少小鼠炎癥及TNF-α水平。同時研究表明，與目前標準的給藥方法相比，睡前MTX時間療法（每周3次，睡前給藥）可以更好地改善RA癥狀。WANG等[23]分別于ZT6時和ZT18時向Wistar大鼠給予MTX治療。治療6周后，ZT18時給藥組的TNF-α，IL-6和CRP表達均低于ZT6時給藥組。

李振彬等[24]探討來氟米特（LEF）不同時間給藥對佐劑性關節炎大鼠的影響，發現LEF21時組IL-1β水平明顯低于LEF9時組，認為LEF不同時間給藥對大鼠佐劑性關節炎及其炎性細胞因子的影響可能存在差異。

YAEKURA等[25]研究表明，分別于ZT0時和ZT12時給予膠原誘導性關節炎（CIA）小鼠口服JAK抑制劑巴瑞替尼治療，發現ZT0時給藥組IL-6、INF-γ、TNF、GM-CSF的表達較ZT12時組明顯降低，且血清中IL-6和TNF-α下降的時間較ZT12時組延長。故使用靶向藥巴瑞替尼的時間療法對CIA小鼠有效。

4 NSAIDs的時間治療學

NSAIDs對減少RA和其他關節和肌肉相關疾病的疼痛和炎癥是有效的。然而，廣泛、長期、非處方應用NSAIDs可能對患者產生各種不良反應。故NSAIDs的給藥時機對治療效果和毒性的影響可能是重要的，從20世紀80年代早期開始，就已經探索了各種控釋NSAIDs對癥作用的給藥時間差異[26]。

KOWANKO等[27]進行的早期雙盲交叉研究結果表明，在調節早晨RA癥狀和體征方面，每日2次的3種治療方案中，不使用晚間劑量的方案效果最差。即每日2次氟比洛芬（如早上200 mg+中午200 mg）的治療效果比那些包括睡前用藥（早上200 mg+睡前200 mg或中午200 mg +睡前200 mg）的治療效果差。

SANKA等[28]研究發現，使用一種pH觸發的結腸特異性緩釋醋氯芬酸微球，可能實現時間治療RA清晨癥狀。BATTU等[29]研究發現，雙氯芬酸的控釋顆粒在治療以晝夜節律為基礎的疾病（如RA）方面有效。

5 中藥雷公藤的時間治療學

中成藥對治療RA有獨到的臨床療效，吳沅皞等[30]認為，中成藥通過多種途徑發揮免疫調控、消腫鎮痛、抑制血管翳形成、內分泌調節等作用，進而改善RA癥狀，控制病情進展。雷公藤作為我國治療RA最有前景走向世界的抗風濕藥，對許多自身免疫性疾病和慢性炎癥性疾病均有一定的作用[31]。

WANG等[32]對雷公藤與傳統合成DMARDs進行比較分析發現，雷公藤治療RA是有效和安全的，在ACR20和ACR50方面比現有的傳統合成DMARDs有更好的臨床療效。同時，ZHOU等[33]通過對雷公藤和MTX治療活動性RA放射學進展影響的比較發現，在ITT分析中，達到ACR50應答標準的患者比例在MTX、雷公藤和MTX+雷公藤組分別為46.4%、58.0%和50.7%。他們認為在控制和延緩活動期RA患者的放射學進展方面，雷公藤單藥治療并不遜于MTX單藥治療。

但是，雷公藤的抗風濕作用得到關注的同時，其相關不良反應也受到重視，特別是生殖毒性[34]及肝毒性[35]，限制了臨床應用。因此，進一步提高療效、減輕不良反應成為臨床推廣應用的關鍵問題。近年來研究發現，通過改變給藥時間優化雷公藤的治療效果、降低不良反應是有意義的。

王志強等[36]觀察早晚不同時間給予雷公藤多苷聯合MTX治療難治性RA的臨床研究顯示，夜間給藥聯合MTX組的DAS28-ESR、ACR20、ACR50均優于早晨給藥，且TNF-α和IL-6水平均降低更顯著。宋哲[37]研究顯示，CIA大鼠血清TNF-α、IL-6和IL-17α含量夜晚升高，白天降低，雷公藤在ZT18時干預對IL-6、TNF-α、IL-17α、MMP-3、CLOCK和BMAL1的表達量低于ZT6時干預。

雷公藤的肝損傷也具有晝夜變化，其肝毒性作用主要機制為脂質過氧化反應、免疫損傷、肝細胞凋亡、肝藥酶活性改變及代謝異常等引起[35]。ZHAO等[38]在不同時間點給小鼠注射雷公藤評估小鼠肝損傷顯示，雷公藤的肝毒性表現出明顯的晝夜節律（ZT2時肝臟毒性最高，ZT14時肝臟毒性最低）;CLOCK基因的缺失使小鼠對雷公藤誘導的肝毒性更敏感，減弱了其晝夜節律。

雷公藤制劑對女性生殖系統的不良反應主要表現為月經紊亂、月經量減少甚至閉經、性欲減退、不孕等;對男性生殖系統的不良反應主要有精子活力下降、精子減少、生育力下降或不育癥等[39]。劉芝[40]研究發現，夜間給藥雷公藤多苷對雌性CIA大鼠卵巢功能的損害較日間給藥損害輕，且可能與生物鐘基因CLOCK及BMAL1的表達相關。

6 小 結

目前RA時間治療學研究涉及多種藥物[41]，其中激素取得良好進展，并得到眾多臨床醫生的肯定，臨床治療效果也得到患者的認可。但除激素外，其他治療RA的藥物仍處在探索起步階段，仍需要基礎和臨床更深一步探討。同時RA時間治療學亦存在很多問題，如：①藥物半衰期的不同，不同藥物的半衰期差異很大，給藥時間分為每日1次或每日2～3次;②活動期或緩解期患者炎癥因子晝夜節律的差異及時間治療亦有不同;③時間治療學除了研究每日不同時間給藥的差異外，還存在季節變化等因素;④同時需對RA晝夜節律及其相關機制做更深一步研究。總之，RA目前尚無特效療法，臨床治療多以控制病情、改善癥狀為主。時間療法是治療RA的有效手段，可以提高療效和降低毒性，因此值得進一步研究和使用。

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收稿日期：2021-10-26;修回日期：2021-12-14