碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌定植轉血流感染危險因素分析

吳苗苗 楊丹紅 潘紅英 李曦 孫仁華 黃益澄

受抗菌藥物廣泛使用、細菌耐藥株突變等影響，近年來碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae,CRE）的檢出率和耐藥率呈增加趨勢[1]。CRE清除困難，藥物選用有限，感染后患者住院時間長、病死率高，臨床治療難度較大[2]，已成為影響全球的公共衛生問題之一，嚴重威脅患者的生命安全。研究顯示：CRE在全球不同醫療機構患者中均存在定植，定植率為0.3%～50.0%；其中直腸定植CRE被認為是患者感染CRE的重要危險因素[3]。在ICU患者中，近50%的CRE定植患者會在30 d內發展成CRE感染者[4]。由CRE感染繼發的膿毒癥患者病死率可達63.8%，一旦感染入血，病死率更高[5]。目前關于早期識別CRE人體定植轉血流感染危險因素的研究報道不多。本研究通過篩查高危人群，分析CRE定植轉血流感染危險因素，以期幫助臨床早期識別CRE血流感染風險、合理使用抗菌藥物提供理論依據，為醫療機構防控CRE感染提供思路。

1 對象和方法

1.1 對象 選取浙江省人民醫院2019年1月—2021年12月住院期間因感染高危而接受CRE主動篩查陽性的患者，采用回顧性橫斷面研究方法進行分析。本研究經浙江省人民醫院倫理委員會批準（2022QT013）。納入標準：醫院感染診斷標準參照衛生部2001年頒布的《醫院感染診斷標準》，住院期間至少1次血培養為CRE陽性，符合血流感染診斷。排除標準：年齡＜18歲；入院前已確診或處于潛伏期血流感染；血培養陽性但臨床考慮污染者，重復感染的同一患者。若患者多次血培養陽性，則取第1次培養陽性時的臨床資料進行分析。

1.2 方法

1.2.1 臨床信息提取 提取兩組患者人口統計學特征、基礎疾病、免疫抑制劑使用、放療和化療、類固醇激素使用、既往抗生素聯合使用、碳青霉烯類抗菌藥物使用、侵入性操作類型、呼吸機使用、最近（≤14 d）手術、既往住院、入住科室、住院天數、ICU住院、檢驗標本種類、微生物檢出部位及種類等基本資料。提取患者白蛋白、ESR、WBC、中性粒細胞計數、Hb、PLT、CRP、降鈣素原等實驗室指標。

1.2.2 病原學檢測 采用VITEK2-Compact全自動細菌分析儀（法國梅里埃公司）對糞便和肛拭子標本進行分離和鑒定。采用BacT/A-ert3D全自動血培養儀（法國梅里埃公司）對血標本進行培養。藥敏試驗按美國臨床實驗室標準化協會（CLSI）推薦的K-B紙片擴散法進行，結果判斷按照CLSI 2020年標準[6]進行。碳青霉烯耐藥指標厄他培南最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）≥1 mg/L，美羅培南或亞胺培南MIC≥2 mg/L。

1.3 統計學處理 使用SPSS 26.0統計軟件。計量資料通過Kolmogorov-Smirnov檢驗進行正態性分析，正態分布的計量數據以表示，組間比較采用t檢驗；偏態分布的數據采用M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以頻數和構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用logistic回歸進行危險因素分析，以相對危險度（OR）及其95%可信區間（CI）表示，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CRE感染患者的科室分布及分組 高危人群CRE主動篩查共收集糞便與肛拭子標本5 479例，CRE篩查陽性198例，其中男131例（66.16%），女67例（33.84%）；平均年齡（66.73±16.93）歲。198例患者分布于14個科室，其中重癥醫學科92例，血液病科40例，急診醫學科和感染病科各15例、康復醫學科12例，全科醫學6例，腎臟內科5例，老年醫學科4例，胃腸外科3例，神經內科2例，神經外科、骨科、心胸外科和肝膽胰外科各1例。根據住院期間是否發生血流感染，分為血流感染組（37例）和非血流感染組（161例）。

2.2 CRE感染患者的病原學檢測結果 198例CRE陽性患者中，檢出肺炎克雷伯菌167株（84.34%），大腸埃希菌15株（7.58%），奇異變形桿菌8株（4.04%），產氣腸桿菌3株（1.52%），陰溝腸桿菌5株（2.52%）。CRE血流感染組中共檢出菌株37株，其中肺炎克雷伯菌34株（91.89%），大腸埃希菌1株（2.70%），陰溝腸桿菌2株（5.41%）。

2.3 CRE定植轉血流感染的單因素分析 CRE血流感染組碳青霉烯類抗生素暴露史、抗生素聯合使用、中性粒細胞缺乏、糖皮質激素使用、免疫抑制劑使用、中心靜脈置管、腫瘤病史、放/化療史等指標均高于非血流感染組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。其他特征比較均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 CRE定植轉血流感染的單因素分析

2.4 CRE定植轉血流感染的多因素分析 將兩組間差異有統計學意義的指標納入logistic回歸分析，見表2。結果可見：碳青霉烯類抗生素暴露史（OR=3.715，95%CI：1.003～13.761，P＜0.05）、糖皮質激素應用（OR=3.073，95%CI：1.198～7.698，P＜0.05）、中性粒細胞缺乏（OR=9.258，95%CI：2.894～29.614，P＜0.01）是CRE定植轉血流感染的獨立危險因素。

表2 CRE定植轉血流感染的多因素分析

3 討論

CRE血流感染是CRE感染中常見且重要的感染表現，由于臨床可選擇治療的抗菌藥物十分有限，患者存在高死亡率風險，已成為目前臨床抗感染治療的全球性重大公共衛生問題。因此分析CRE定植轉血流感染的危險因素對臨床早期識別及合理使用抗菌藥物具有重要意義。

本研究對2019年1月—2021年12月間收治于浙江省人民醫院重點科室的高危人群行CRE主動篩查，發現CRE定植分布在重癥醫學科、血液病科、急診醫學科、感染病科、康復醫學科等多個臨床科室，其中重癥醫學科（46.46%）和血液科（20.20%）患者超過一半。Hu等[7]發現：ICU住院史是CRE感染的獨立危險因素，可能與ICU患者大多病情危重、基礎疾病多、接受多種抗菌藥物治療、與醫護人員接觸頻繁等有關，提示臨床在CRE防控中需要更加關注重癥醫學科和重癥監護患者，增加消毒隔離防控意識。Toth等[8]研究表明：進行CRE主動篩查并采取有效的防控措施，對降低其引起的感染發揮關鍵作用。因此，在公立三甲醫院對重點科室進行CRE主動篩查并實施干預措施是很有必要的。對CRE定植者和感染者實行早發現、早干預、早治療，不僅可以有效預防和控制CRE的流行與傳播，還可以縮短患者的住院時間，降低患者病死率[9]。

中國CHINET細菌耐藥性監測數據顯示：肺炎克雷伯菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別從2005年的3.0%和2.9%上升到了2018年的25.0%和26.3%，上升幅度高達8倍[10]，且其在革蘭陰性桿菌中的檢出率占比亦呈逐步上升趨勢。本研究發現：糞便分離出的CRE菌株以肺炎克雷伯菌（83.34%）最常見，其次是大腸埃希菌（7.58%）。與Zhang等[11]發現肺炎克雷伯菌是引起血流感染中最常見的CRE致病菌的結果一致。提示碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌是醫院感染預防與控制的重點病原菌，需要加強重點臨床科室碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌的監測與防控。

碳青霉烯類抗生素被認為是治療嚴重感染的最后防線[12]，但這些抗生素的暴露史增加了CRE感染的風險。患者在發生CRE血流感染前長期使用碳青霉烯類藥物治療會引發內源性CRE定植，當再次使用時會誘發CRE血流感染[13]。本研究發現碳青霉烯類抗生素暴露史是CRE血流感染的危險因素，與馬紅映等[14]研究結果相似。因此，合理使用碳青霉烯類抗生素對預防CRE定植轉血流感染尤為重要。

本研究結果顯示：感染前糖皮質激素使用是CRE血流感染的危險因素，這是因為長期大量使用激素會抑制免疫系統功能，誘發或加重原有感染。血液病患者自身免疫力低下、抗菌藥物應用多、化療或移植后骨髓抑制等因素而成為CRE感染的高危人群，中性粒細胞缺乏期合并CRE血流感染30 d病死率可高達50%[15]。研究發現：有超過90%的CRE患者發生CRE血流感染前處于中性粒細胞缺乏狀態，中性粒細胞缺乏是CRE血流感染的危險因素[16]，與本研究結果一致。故CRE定植合并中性粒細胞缺乏患者，需要早期經驗性使用抗生素，把握抗菌藥物時機。

綜上所述，碳青霉烯類抗生素暴露史、糖皮質激素激素使用、中性粒細胞缺乏為CRE定植轉血流感染的獨立危險因素。建議加強對住院患者行CRE篩查，從源頭控制CRE的感染和傳播，及早識別CRE定植；同時加強對此類患者的感染風險評估，采取早期措施防止定植轉血流感染。

本研究采用回顧性分析方法，研究中心較為單一，后續可行多中心、大樣本深入研究以提高獨立危險因素的臨床參考價值。今后可對CRE篩查陽性菌株和血流感染菌株行全基因組測序與生物信息分析，追溯其同源性關聯，為醫療機構防控CRE感染提供分子生物學基礎。