原發性膽汁性膽管炎患者發生橋本氏甲狀腺炎的臨床特征及預后分析

張靜怡， 唐映梅

昆明醫科大學第二附屬醫院 消化內科， 昆明 650000

原發性膽汁性膽管炎(PBC)是一種以肝臟為主要靶器官的慢性進展性自身免疫性膽汁淤積性疾病。目前，PBC的發病原因尚未完全闡明，一般認為有環境、遺傳、免疫等多種因素參與。PBC患者常伴發肝外自身免疫性疾病，可累及各個系統，自身免疫性甲狀腺疾病發病率較高，其中以橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis，HT)最為多見。甲狀腺作為人體重要的內分泌代謝器官，與肝臟在脂質代謝、糖代謝等生化反應中相互作用、相互影響。然而，目前尚無針對PBC合并HT的相關研究報道，本研究旨在探討PBC合并HT的臨床特征、相關因素以及預后特點。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2018年1月—2020年12月于本院確診為PBC并完善甲狀腺功能檢查的患者。納入標準：PBC的診斷符合《原發性膽汁性肝硬化(又名原發性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(2015)》[1]。HT的診斷符合《中國甲狀腺疾病診治指南》[2]，其他自身免疫疾病的診斷分別符合干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、多發性肌炎、抗磷脂綜合征相關診治指南[3-6]。排除標準：同時合并其他病毒性肝炎、代謝相關性肝病、藥物性肝損傷、布加綜合征等其他肝病患者。

1.2 研究方法 收集患者的一般資料(性別、年齡、吸煙史、飲酒史)、病史[糖尿病史，高血壓病史，PBC病程，熊去氧膽酸(UDCA)用藥、療程和應答情況，經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)治療史，其他自身免疫疾病史、激素使用史]、臨床癥狀、實驗室檢查(血常規、生化、凝血功能、Ig、補體、IL-6、甲狀腺激素、甲狀腺抗體、ANA譜、自身免疫性肝病相關抗體)、影像學資料(腹部B超、腹部CT、甲狀腺超聲)，預后分析采用Mayo風險評分。Mayo風險評分=0.871×ln[膽紅素(mg/dL)]-2.53×ln(白蛋白(mg/dL))+0.039×年齡+2.38×ln[凝血酶原時間(s)]+0.859×是否出現腹水(是=1，否=0)[7]。對UDCA治療后生化指標應答的評價采用北京標準[8]：UDCA治療6個月，ALP≤3倍正常值上限，膽紅素或/和白蛋白水平恢復正常。

根據甲狀腺疾病累及情況對患者進行分組，發生HT的PBC患者為HT組，甲狀腺未受累及的PBC患者為非HT組，分析兩組患者的一般資料、病史、臨床特征、實驗室檢查、影像學檢查，分析PBC和HT之間的相關因素，探討PBC合并HT對患者預后的影響。

2 結果

2.1 一般資料 共納入PBC患者301例，其中，男40例，女261例，平均年齡(55.76±11.53)歲。其中，未受甲狀腺疾病累及患者88例(29.24%)，低T3綜合征患者41例(13.6%)，HT患者83例(27.6%)，甲狀腺結節患者37例(12.3%)，原因不明的臨床型甲狀腺功能減退患者9例(3%)，原因不明的亞臨床甲狀腺功能減退癥患者23例(7.6%)，膠質性潴留囊腫患者9例(3%)，甲狀腺癌患者8例(2.7%)，甲亢患者3例(1%)。合并其他自身免疫系統疾病患者57例(18.9%)，其中合并干燥綜合征患者44例(14.62%)，合并系統性紅斑狼瘡患者6例(1.99%)，合并類風濕性關節炎患者6例(1.99%)，合并抗磷脂抗體綜合征患者5例(1.66%)；其中4例(1.33%)患者同時合并兩種及以上其他自身免疫系統疾病。

2.2 PBC患者中非HT與HT組一般資料比較 PBC患者中，HT組女性患者數量、Child-Pugh評分、肝硬化發生率均明顯高于非HT組(P值均<0.05)。吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、合并其他自身免疫性疾病史、PBC病程、UDCA應答情況、激素使用史、BMI水平兩組患者無明顯差異(P值均>0.05)(表1)。

表1 PBC患者中非HT組與HT組一般臨床資料比較

2.3 PBC患者中非HT與HT組患者實驗室指標的比較

PBC患者中，HT組TC、TG、LDL、C3水平均明顯低于非HT組(P值均<0.05)，HT組患者IgA、IL-6、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)水平均明顯高于非HT組(P值均<0.05)。ALT、AST、ALP、GGT、總蛋白(TP)、TBil、HDL、IgG、IgM、C4水平，AMA-M2、ANA、SSA、SSB、gp210、sp100陽性率兩組患者無明顯差異(P值均>0.05)(表2)。

2.4 PBC肝硬化患者中非HT組與HT組失代償癥狀比較 PBC肝硬化患者中，脾腫大、食管胃底靜脈曲張、腹水、消化道出血、肝性腦病發生率非HT組與HT組患者均無明顯差異(P值均>0.05)(表3)。

2.5 PBC患者中非HT與HT組臨床癥狀比較 PBC患者中，HT組患者乏力、納差、腹脹、水腫癥狀的發生率均明顯高于非HT組(P值均<0.05)。黃疸、瘙癢癥狀的發生率兩組患者均無明顯差異(P值均>0.05)(表4)。

表4 PBC患者中非HT與HT組臨床癥狀比較

2.6 PBC患者發生HT的危險因素分析 以PBC患者是否合并HT為因變量，將上述相關性分析有統計學意義(P<0.05)的變量作為自變量帶入二元logistic回歸方程分析，結果顯示，Child-Pugh評分、TgAb、TPOAb升高是PBC患者發生HT的獨立危險因素(P值均<0.05)(表5)。

表5 PBC患者發生HT的多因素分析

2.7 合并HT對PBC患者預后的分析

2.7.1 各影響因素與Mayo風險評分的相關性分析 以Mayo風險評分評估PBC患者的預后情況，分析各影響因素與Mayo風險評分的相關性。Spearman相關性分析顯示，年齡、AST、ALP、TBil、IgA、IL-6、脾腫大、食管胃底靜脈曲張、腹水、消化道出血、肝性腦病、肝硬化、TIPS治療、合并HT、gp210陽性率與Mayo風險評分呈正相關(P值均<0.05)，UDCA治療應答情況、TP、TC、HDL、LDL、C3、C4、BMI水平與Mayo風險評分呈負相關(P值均<0.05)(表6)。

表6 各影響因素與Mayo風險評分的相關性分析

2.7.2 相關因素與Mayo風險評分多元線性回歸分析 以Mayo評分為因變量，將上述有統計學意義(P<0.05)的相關變量作為自變量納入方程進行多元線性回歸分析，結果顯示，高齡、UDCA治療不應答、高AST、ALP、TBil、IgA、IL-6水平、低TP、HDL、C3、C4水平，合并腹水、肝性腦病，gp210抗體陽性是PBC患者Mayo風險評分的獨立危險因素(P值均<0.05)，合并HT不是Mayo風險評分升高的獨立危險因素(P>0.05)(表7)。

表7 PBC患者Mayo風險評分相關危險因素的多元線性回歸分析

3 討論

PBC是一種肝內小膽管自身免疫性疾病，以肝內進行性非化膿性小膽管破壞、門靜脈炎癥和纖維化為特點。60%以上的PBC患者常合并肝外自身免疫性疾病[9]。據報道[10]，PBC合并干燥綜合征的患者發病率為3.5%～73%，合并類風濕性關節炎的發病率為1.8%～17%，合并系統性紅斑狼瘡發病率為1.3%～5.2%，合并甲狀腺疾病發病率為5.6%～42.3%。PBC合并甲狀腺疾病的發病率較高，其中又以自身免疫性甲狀腺疾病最常見，尤其是HT，患者常伴有甲狀腺相關抗體陽性，早期可無甲狀腺功能異常，后期常伴有甲狀腺功能減退。研究[9]發現，PBC患者HT的患病率高達20.4%。另據統計[11]，PBC患者中甲狀腺抗體陽性率為26%。美國一項大樣本、多中心、回顧性研究[12]通過對患者性別、年齡、種族、地區匹配后發現，PBC患者較正常對照組患者甲狀腺疾病的發病率明顯升高(9% vs 1%，P<0.001)。在本研究301例PBC患者中，合并其他自身免疫系統疾病患者57例(18.9%)，合并甲狀腺疾病患者213例(70.8%)，明顯高于前者。在合并的甲狀腺疾病中，以HT(27.6%)最為多見，與既往研究[9]結果相符；低T3綜合征患者41例(13.6%)，該綜合征被認為是一種甲狀腺功能正常的病態綜合征，患者常表現為甲狀腺激素水平(FT3、FT4、TT3、TT4)下降，多與肝病患者肝臟合成功能下降有關，通常認為患者的甲狀腺并無實質病變[13]。合并其他自身免疫疾病的PBC患者與不合并患者的HT患病率無統計學差異，因此，合并其他自身免疫性疾病并不增加PBC患者HT患病風險，與既往研究[14]結果相同。

PBC患者發生HT的機制目前尚不清楚，一般認為與遺傳基因和共享自身免疫反應機制有關。肝臟和甲狀腺存在共享自身免疫機制，即在肝臟和甲狀腺存在相同自身反應性T淋巴細胞和相似上皮抗原的基礎上，抗甲狀腺自身抗體具有交叉反應性。T淋巴細胞及其細胞因子等免疫因素在PBC的發病中發揮重要作用，輔助性T淋巴細胞(Th)中的Th1和Th2類細胞因子的變化以及CD4+調節性T淋巴細胞(Treg)/Th17比例失衡對于PBC膽管損傷的發病可能發揮重要作用[15]，而CD4+Treg/Th17軸的免疫失衡也存在于自身免疫性甲狀腺炎患者的不同病程階段，且Th17/Treg值與甲狀腺自身抗體TPOAb、TgAb呈明顯相關性[16]。近年來，隨著分子遺傳學、人類全基因組學關聯研究的深入，遺傳基因在PBC患者發生HT中的作用也逐漸受到關注。研究[17]發現，蛋白質絡氨酸磷酸酶非受體22(PTPN22)(rs2476601)基因的多態性與PBC、PBC合并自身免疫性甲狀腺疾病的發生風險明顯相關。人類染色體2q32的信號轉導和轉錄激活因子4、干擾素調節因子5是自身免疫甲狀腺疾病、PBC的突出風險基因[18]。既往研究[19]顯示，美國白種、亞裔人群PBC患者HT發生率較非裔人群明顯升高，且女性的患病率是男性的8倍。本研究中，女性PBC患者較男性患者的HT患病率也明顯升高。以上結果均可能與遺傳基因對疾病的影響有關。

本研究中，HT組患者C3水平較非HT組患者明顯降低，IL-6、IgA、TgAb、TPOAb水平較非HT組明顯增加。IL-6、IgA水平升高、C3水平降低提示自身免疫反應的活動，提示PBC患者合并HT時可能較單純PBC患者具有更嚴重的自身免疫反應，其中TgAb、TPOAb水平的升高是PBC患者發生HT的獨立危險因素。此外，合并HT患者較未合并患者TC、TG、LDL水平明顯降低，可能與患者肝臟合成功能下降有關。既往研究[20]顯示，74%～95%的PBC患者合并有血脂異常，在病變早期常以極低密度脂蛋白和LDL升高為主，HDL也可升高，中期以LDL及脂蛋白X升高為主，HDL水平開始下降，疾病晚期時隨著肝功能的下降，血脂水平逐漸下降[21]。高膽固醇水平和LDL水平可能使患者心血管風險增加。但目前針對PBC患者心血管事件發生率是否增加仍存在爭議[22-23]。也有研究[24]指出，合并有糖代謝異常、脂代謝異常、腹型肥胖等代謝綜合征時，PBC患者的心血管發生率升高。 本研究中，PBC合并HT患者較未合并HT患者的TC、TG、LDL水平明顯降低，HDL水平無明顯差異，因此筆者猜測對患者的心血管可能具有一定的保護作用，血脂水平不僅受高甲狀腺激素水平的調節，還與患者肝臟疾病的嚴重程度相關，因此，在合并HT的PBC患者中血脂水平變化的影響機制應從多方面考慮，但目前相關研究較少，未來需要更多高質量的研究來證實。

本研究中，高Child-Pugh評分是PBC患者發生HT的獨立危險因素，隨著PBC疾病的進展，肝功能的惡化、嚴重的未控制的自身免疫反應可增加HT的發生風險。 此外，PBC合并HT組患者乏力、納差、腹脹、水腫癥狀的發生率明顯高于PBC甲狀腺功能正常組患者，主要由于PBC患者合并HT時的甲狀腺激素水平降低，加重了部分臨床癥狀。

本研究結果提示，合并HT并不影響患者對UDCA治療的應答率，通過Mayo風險評分對PBC患者的預后分析提示，合并HT并不影響PBC患者的預后。目前，對合并HT是否會影響PBC患者自然進程及預后仍存在爭論，相關研究尚少。Floreani等[25]長期隨訪合并甲狀腺功能不全的PBC患者，其肝癌發生率、肝移植率、生存率、病死率與甲狀腺功能正常的PBC患者相較未見顯著差異。

綜上所述，PBC患者中HT發病率較高，合并其他自身免疫性疾病并不增加PBC患者合并HT風險。PBC與HT可能存在相同的發病機制，PBC患者隨著肝功能惡化，其HT發生率顯著增加，通過檢測TPOAb、TgAb可有助于早期識別HT高危患者。合并HT患者自身免疫反應相關指標明顯升高，血脂水平紊亂，乏力、納差、腹脹、水腫等癥狀增加，，但合并HT并不影響PBC患者的預后。希望未來能夠開展更多大樣本、多中心、高質量的臨床研究以驗證PBC與HT的關系。

倫理學聲明：本研究經由昆明醫科大學第二附屬醫院倫理委員會批準，批號：審-PJ-2019-38。所納入患者均知情同意。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：張靜怡負責課題設計，收集數據，資料分析，擬定寫作思路，撰寫論文；唐映梅負責指導撰寫文章并最后定稿。