糖皮質激素的不同用法對特發性膜性腎病保護作用的回顧性分析

陳雁

中國人民解放軍陸軍特色醫學中心，重慶 401120

膜性腎病根據病因可分為特發性膜性腎病（IMN）和繼發性膜性腎病。膜性腎病患者多為成年人，發病高峰年齡是40～60歲，男女比例大約為2∶1。特發性膜性腎病發病隱匿，發病機制尚未完全明確，預后差異顯著。約1/3的膜性腎病患者腎病綜合征可自發完全緩解，但30%～40%表現為持續蛋白尿的患者會在5～15年進展為終末期腎臟病。對IMN患者單獨使用糖皮質激素的療效不明確，且有試驗表明，單純口服激素治療效果并不優于對癥支持治療［1］。但是，一項日本的研究表明，激素治療與對癥支持治療相比，對患者腎功能保護作用是有明顯差異的。也有報道稱，在成人IMN早期予以激素治療可以減少尿蛋白的排泄和延緩腎功能衰竭的發展［2-3］。國外研究者認為，大劑量短療程激素靜脈沖擊治療IMN后尿蛋白雖無明顯減少，卻明顯降低腎功能不全發生率，但是激素沖擊也會對患者產生一定的不良作用，如胃腸道穿孔、抽搐、狂躁型精神反應等［4-6］。

無論是大劑量靜脈沖擊后序貫口服激素還是直接口服激素對IMN的治療都各具有其優勢和缺點。在醫院IMN的早期治療中，也應用了糖皮質激素的這兩種方法。為了驗證糖皮質激素這兩種不同的應用方法對特發性膜性腎病患者的腎臟保護作用，研究者對這些患者進行了回顧分析，現總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集大連醫科大學附屬第一醫院腎內科2002年1月—2014年1月住院的246例IMN患者，研究對象為尿蛋白定量≥3.5 g/24 h且應用激素治療2個月的IMN患者，共51例。從大連醫科大學附屬第一醫院的電子病歷檢索系統中收集研究對象的病歷資料和檢查結果，對符合入選標準的IMN患者，根據其是否應用糖皮質激素靜脈沖擊治療，分為兩組。靜脈沖擊組27例，采取大劑量糖皮質激素靜脈沖擊后再序貫口服激素治療。口服組24例直接口服糖皮質激素治療。

1.2 排除標準

（1）資料不完整。（2）血肌酐≥265 umol/L。（3）伴有嚴重的合并癥或者并發癥如重度貧血、血栓、嚴重感染和惡性腫瘤等。（4）死亡。

1.3 用藥情況

所有入選患者根據膜性腎病的支持性治療適當休息，低鹽低脂低蛋白飲食，應用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物降壓或降蛋白，應用降脂藥調整血脂，使用最優方案控制血壓、保護胃黏膜，抗凝治療，如有患者血糖升高，加用降糖藥治療。靜脈沖擊組治療開始每日靜脈點滴甲潑尼龍500 mg，加入250 mL5%葡萄糖，持續3 d，3 d后再根據激素應用原則足量（0.8～1.0 mg/kg/d）起始口服，8周后緩慢減量，長期維持。口服組治療開始直接予以糖皮質激素足量（0.8～1.0 mg/kg/d）起始口服，8周后緩慢減量，長期維持治療。

1.4 觀察指標

觀察靜脈沖擊組和口服組治療前及治療2個月后的腎功、肝功、24 h尿蛋白定量、血脂、血糖、血壓與血紅蛋白指標。完全緩解：蛋白尿定性陰性，腎功能正常，尿蛋白定量＜300 mg/24 h，人血清白蛋白≥35 g/L。部分緩解：24 h尿蛋白定量＞0.3 g，但＜3 500 mg/24 h，或者24 h尿蛋白定量比基線水平下降一半并且腎功能穩定。無效：尿蛋白定量＞3 500 mg/24 h，且下降幅度小于基線水平的一半。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基本資料和病理分級差異

符合入選準標的病例共51例，其中靜脈沖擊組27例，口服組24例，兩組患者基線資料、膜性腎病病理分級差異，見表1。

表1 兩組患者基本資料和病理分級差異

2.2 兩組患者治療前后各項指標情況

靜脈沖擊組治療前后肌酐、血白蛋白、谷草轉氨酶、血脂與血紅蛋白等指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05），而尿蛋白定量、血糖、谷丙轉氨酶等指標比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。口服組治療前后，肌酐、血糖、谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和血紅蛋白指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；而尿蛋白定量、白蛋白指標比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表2 靜脈沖擊組治療前后各項指標情況（±s）

表2 靜脈沖擊組治療前后各項指標情況（±s）

項目治療前治療2個月后P值尿蛋白定量（mg/24 h）血白蛋白（g/L）谷丙轉氨酶（U/L）谷草轉氨酶（U/L）血肌酐（umol/L）血紅蛋白（g/L）血糖(mmol/L)總膽固醇(mg/dL)甘油三酯(mg/dL)低密度脂蛋白(mg/dL)9 612.77±4 342.50 26.50±4.33 18.70±10.02 20.04±5.91 74.52±23.80 134.34±20.66 5.14±1.13 273.41±103.39 305.11±262.05 169.44±61.34 4 778.79±3 873.20 29.09±6.54 30.70±26.33 20.33±8.94 72.85±35.59 128.15±19.82 4.32±0.71 274.89±74.52 212.56±82.17 165.70±47.13 0 0.085 0.003 0.344 0.441 0.226 0.001 0.729 0.890 0.054

表3 口服組治療前后各項指標情況（±s）

表3 口服組治療前后各項指標情況（±s）

項目治療前治療2個月后P值尿蛋白定量（mg/24 h）血白蛋白（g/L）谷丙轉氨酶（U/L）谷草轉氨酶（U/L）血肌酐（umol/L）血紅蛋白（g/L）血糖(mmol/L)總膽固醇(mg/dL)甘油三酯(mg/dL)低密度脂蛋白(mg/dL)7 515.40±3 896.19 29.25±6.48 26.75±14.28 21.63±8.39 72.62±39.73 140.17±18.39 5.40±1.99 281.71±83.08 180.42±69.76 172.12±53.15 4 360.72±3 041.08 33.28±6.95 25.79±11.29 20.42±8.02 64.45±25.90 130.41±20.14 4.94±1.23 242.46±59.66 186.00±92.82 144.88±38.92 0.002 0.036 0.853 0.549 0.550 0.176 0.578 0.076 0.797 0.054

2.3 兩組患者治療2個月后血肌酐和血白蛋白指標情況

治療2個月后，兩組患者血肌酐和血白蛋白指比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者治療2個月后的血肌酐和血白蛋白指標情況（±s）

表4 兩組患者治療2個月后的血肌酐和血白蛋白指標情況（±s）

項目靜脈沖擊組（n=27）口服組（n=24）P值尿蛋白定量（mg/24 h）血白蛋白（g/L）血肌酐（umol/L）血糖（mmol/L）4 778.79±3873.20 29.09±6.54 72.85±35.59 4.32±0.71 4 360.72±3 041.08 33.28±6.95 64.45±25.90 4.94±1.23 0.955 0.062 0.131 0.089

2.4 兩組患者病情緩解情況

根據兩組患者患者的緩解例數，應用秩分析和檢驗不同治療組的療效差異，說明靜脈沖擊組與口服的療效分布有差異，靜脈沖擊組療效更好，見圖1。靜脈沖擊組：完全緩解率3.70%，部分緩解率70.37%，總緩解率74.07%，無效率25.93%。口服組：完全緩解率4.16%，部分緩解率37.50%，總緩解率41.67%，無效率58.33%。部分緩解率、總緩解率和無效率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表6。

圖1 兩組患者的的緩解情況

表6 兩組患者治療2個月后的緩解情況%

3 討論

膜性腎病治療包括最好的支持性治療，如適當休息、使用ACEI或ARB、低蛋白飲食、調脂、使用最優方案控制血壓、保護胃黏膜等。當患者出現難治性蛋白尿或腎病綜合征的并發癥時應使用免疫抑制劑。在最近的一項研究分析了IMN的治療策略，免疫抑制治療規定只能用在腎功能惡化、持續低蛋白血癥或發生腎病綜合征的并發癥如血栓等患者身上，激素是膜性腎病治療中一線的免疫抑制藥物。雖然有大規模的臨床研究發現，無論是長期還是短期應用糖皮質激素對于膜性腎病患者緩解腎病或者保護腎功均無明顯效果，但是也有許多研究表明，在治療膜性腎病時應用激素沖擊療法，有明顯效果。本研究發現，糖皮質激素無論是口服還是大劑量沖擊后序貫口服激素都可使尿蛋白定量下降，說明糖皮質激素對治療膜性腎病的確是有緩解病情的效果。

雖然靜脈沖擊組和口服組糖皮質激素對特發性膜性腎病治療都產生了治療效果，但是在本研究中激素兩種不同的應用方法產生的治療效果還是有一定的區別。根據兩組患者的緩解例數，應用統計學分析不同治療組的療效等級差異，說明糖皮質激素大劑量靜脈沖擊后再口服激素治療與直接口服激素治療相比，療效更好。靜脈沖擊組治療2個月時的總緩解率是74.07%，口服組治療2個月時的總緩解率是41.67%，說明在膜性腎病的早期治療中，糖皮質激素大劑量靜脈沖擊后再口服激素治療比直接口服激素治療療效更好，也能產生更好的預后結果。因此，大劑量的初始沖擊治療是緩解病情、提高療效的關鍵。這可能是大劑量糖皮質激素沖擊可以導致免疫球蛋白合成下降并且分解增加，降低基底膜通透性，抑制炎癥反應，延緩腎功進展，保護腎功能。

糖皮質激素無論是口服組還是靜脈沖擊組治療IMN病都是有效的，是治療膜性腎病的有效藥物，能有效減少蛋白尿，從而延緩腎病發展。但是靜脈沖擊后再序貫口服糖皮質激素比直接口服糖皮質激素在膜性腎病治療早期對蛋白尿有更高的緩解率，能緩解腎病進展。同時，本研究結果表明，雖然糖皮質激素在特發性膜性腎病有治療效果，但是從兩組患者緩解的情況來看，靜脈沖擊組，緩解的病例多為部分緩解，說明糖皮質激素治療IMN雖然可以減少蛋白尿，緩解腎病進展，但是其程度不理想，尤其是單純糖皮質激素口服治療，無效率可達58.33%，療效更差，說明單純糖皮質激素治療特發性膜性腎病的療效不理想。許多研究表明，糖皮質激素單用療效不明確，在2011年頒布的《KDIGO臨床實踐指南》中，關于特發性膜性腎病的治療中也明確指出“不推薦激素單藥”。所以應采用糖皮質激素聯合其他免疫抑制劑治療IMN。各項研究的數據，激素聯合烷化劑對膜性腎病患者來說，效果是最好的，緩解率較高，不良反應較少［7］。本研究還提示，激素聯合其他免疫抑制劑治療時，大劑量激素靜脈沖擊后再序貫口服激素聯合其他免疫抑制劑治療IMN可能提供更高的緩解率，但是需要進一步的臨床觀察。此外，本研究是一個回顧性分析研究，對糖皮質激素治療特發性膜性腎病觀察的時間較短，納入病例數量較少，產生的結果不能完全替代膜性腎病治療的真實結果，糖皮質激素兩種不同的應用方法對膜性腎病患者腎臟保護作用的研究還需要更多研究。

綜上所述，糖皮質激素在IMN的早期治療是部分有效的，可使尿蛋白下降，能緩解腎病進展。糖皮質激素大劑量靜脈沖擊后再序貫口服激素與直接口服激素治療特發性膜性腎病相比，具有更高的緩解率，能更好的保護腎功能。