醫療機構中藥臨方制劑的研究現狀及展望

汪云偉，侯 東，王興靈，何 婭，黃永亮，李冬梅，史德富

(1.重慶市涪陵區中醫院，重慶 408102；2.成都中醫藥大學附屬醫院，四川 成都 610072)

中藥制劑是在中醫藥理論指導下，以方劑為基礎，飲片為原料，利用傳統技術方法及現代科學技術進行提取、分離、純化，配制成半成品，再在藥劑學方法指導下，加工制成質量穩定、療效突出的各類劑型制劑[1]。2020年版《中國藥典》四部“制劑通則”項下收錄了包括丸劑、散劑、片劑、顆粒劑等制劑劑型，為現代中成藥、院內制劑的生產及質量控制等提供了標準依據。臨方制劑[2]是指受患者委托，調劑人員根據中醫師開具的中藥個性化處方，采用相關工藝加工而成的制劑，屬于中藥制劑的組成部分。2010年，國家衛生部、國家中醫藥管理局、國家食品藥品監督管理局印發的《關于加強醫療機構中藥制劑管理的意見》(國中醫藥醫政發[2010]39號)[3]中明確指出：受患者委托，按醫師處方(一人一方)應用中藥傳統工藝加工而成的制品不納入醫療機構中藥制劑管理范圍，這為臨方制劑的應用發展提供了保障。

臨方制劑屬于醫療機構中藥調劑范疇，為考察三級中醫院的中醫藥服務能力，國家中醫藥管理局辦公室印發的《三級中醫醫院評審標準實施細則(2017年版)》(國中醫藥辦醫政發[2017]26號)[4]指出：積極開展個體化特色中藥服務，挖掘整理特色中藥療法和傳統中藥加工方法，要求開展2項以上的個體化加工服務(受患者委托，按醫師處方制作丸、散、膏、膠囊等劑型的服務)。近年來，國家相關政策陸續出臺，促進了各級醫療機構臨方制劑的廣泛開展，極大滿足了患者的用藥需求。因此，筆者根據臨方制劑工作經驗，結合現代相關研究，對中藥臨方制劑的研究現狀進行綜述，以期為醫療機構中藥臨方制劑發展，醫療機構特色中藥療法傳承，傳統制劑挖掘整理及院內制劑開發提供借鑒與參考。

1 中藥臨方制劑與中成藥、院內制劑、配方顆粒的區別

傳統中成藥、院內制劑是由藥品生產企業或者取得《醫療機構制劑許可證》的醫療機構根據固定的處方來源，按照標準操作規程進行制備，并根據相應的質量標準進行質量評價，從而保證藥品的質量，其具有生產規模大、質量穩定的特點；中藥配方顆粒是由單味中藥飲片經水提、分離、濃縮、干燥、制粒而成的顆粒，是對傳統中藥飲片的補充，納入中藥飲片管理范疇，僅供醫療機構內使用[5]；中藥臨方制劑是為了滿足臨床用藥而發展起來的傳統技術，源于古代“前店后坊”的制藥模式，是中藥飲片多元化應用的延伸。臨方制劑與傳統中成藥、院內制劑、配方顆粒的用藥形式比較見表1。

表1 臨方制劑與傳統中成藥、院內制劑、配方顆粒的用藥形式比較

2 常見臨方制劑分類

明代《審視瑤函》[12]凡例中記載：“湯劑丸散藥味，用雖不同，而治法亦異，有宜丸者，宜散者，宜水漬者，宜膏煎者，亦有一物兼宜者，亦有不可入湯酒者，并隨藥性。湯者蕩也，去大病用之；散者散也，去急病用之；丸者緩也，不能速去之，舒緩而治之也”，表明劑型對治療疾病至關重要。臨方制劑中劑型的選擇需根據療效、安全、生產、患者依從性等多方面考慮[13]，因此傳統劑型的丸劑、散劑、膏方、顆粒劑、膠囊劑，以及某些外用制劑可作為醫療機構臨方制劑的首選劑型。

2.1 散劑

散劑是臨方制劑中除湯劑外應用最多的劑型之一，是制備丸劑、片劑、硬膠囊劑的原料。臨床上散劑內服外用均可，內服包括沖服(水/酒)[14]、煮散[15-16]等；外用包括浴足、穴位貼敷、制備香囊、制備藥酒等。散劑的制備工藝[17]一般包括粉碎、過篩、混合、分劑量、質量檢查和包裝等。2020年版《中國藥典》“制劑通則”項下規定，口服用散劑為細粉(80～100目)，兒科用和局部用散劑應為最細粉(120目)。

2.2 丸劑

丸劑指飲片細粉或提取物加適宜的黏合劑或其他輔料支撐的球形或類球形制劑，主要供內服。醫療機構臨方制丸常以蜂蜜、糖、面粉作為黏合劑，或者以水誘導飲片細粉自身的黏性進行丸劑成型，臨方制丸主要采用泛制法(手工泛丸)和塑制法(擠出搓圓)。

手工泛丸指將藥物細粉用適宜的液體為黏合劑泛制而成的丸劑，其中以水(或黃酒、醋、稀藥汁、糖液等)為黏合劑者為水泛丸，制備流程包括起模、成型、蓋面、干燥、選丸、質量檢查及包裝[18]。起模是手工泛丸過程中最為關鍵的步驟，起模成功后即是成型和蓋面的反復交替過程，以使丸子增大，這要求藥師有足夠的耐心及充沛的體力。

擠出搓圓：屬于塑制法之一，與手工泛丸相比，丸劑成型好、丸重誤差小，具有效率及產量較高的優勢，可在一定程度上將人的體力從手工泛丸中解放出來，現廣泛應用于各級醫療機構中。

2.3 膏方

膏方是將中藥飲片反復煎煮，去渣取汁，經蒸發濃縮，或加蜂蜜等制成的半流體狀劑型[19]，主要供內服。其制備流程包括浸泡、煎煮、過濾、濃縮、收膏等步驟。由于膏方服用方便、口感好，且補治結合、療效顯著，深得患者青睞。

2.4 硬膠囊劑

硬膠囊劑是飲片粉碎過篩后，將其填充于空心硬質膠囊中的固體制劑，主要目的是為了掩蓋藥物本身的不良氣味，增加服藥順應性，如氣味特殊的動物藥及某些吸濕性較強的散劑可制成硬膠囊劑。

2.5 顆粒劑

顆粒劑是以飲片提取物與適宜的輔料或飲片細粉制成的具有一定粒度的顆粒狀制劑。與配方顆粒不同的是，臨方顆粒劑采用傳統飲片共煎的形式，有效彌補了配方顆粒采用單煎混合，療效不確切[20]的不足，且保留了配方顆粒攜帶方便、口感好、質量穩定的優點。

2.6 外用制劑

外用制劑指不經口服、注射給藥，直接外用于皮膚、黏膜或腔道的制劑[21]，包括湯劑、油劑、膏劑、散劑、酊劑等多種劑型，主要用于皮膚科[22-23]、肛腸科、骨傷科[24]等外科系統。如皮膚科、兒科常用紫草油，由紫草放麻油中煎炸而成，用于治療燒燙傷、濕疹、小兒紅臀癥[25]等，效果較好。

3 中藥臨方制劑的發展思路

按照目前臨床上常用的臨方制劑劑型，大致可分為兩大類，一是需經粉碎步驟的劑型，如散劑、丸劑、膠囊劑等；二是需經過煎煮/提取步驟的劑型，如膏方、顆粒劑、部分外用制劑等。

3.1 需經粉碎步驟的臨方制劑

丸劑、散劑、膠囊劑以及某些外用膏劑等均需將飲片進行粉碎混合，然后將適宜的細粉作為原料進一步加工制成相應的劑型。為便于粉碎，有時會將飲片進行干燥。呂清華等[26]指出，中藥散劑在制備過程中應分類干燥，黏性藥物溫度控制在70 ℃，芳香類藥物溫度應控制在40 ℃以下，樹脂及膠類溫度應控制在60 ℃，動物類藥溫度控制在38 ℃烘干3 h，說明溫度是影響飲片質量的重要因素。筆者研究采用不同處理方式對鮮附子6種指標性成分的影響發現，低溫處理較熱處理更能反映藥品真實情況[27]。

在制備過程中，混合是影響產品質量的關鍵環節[28]。傳統的臨方制劑室由于環境簡陋、粉碎設備老舊、工藝粗糙等因素，導致散劑(尤其當含有某些貴細飲片、毒性飲片時)混合不均勻，進而導致丸劑、膠囊劑及某些外用制劑質量得不到保障，從而影響療效及患者安全。楊明等[29]提出中藥粒子設計技術，可解決傳統粉體因混亂、無序而導致的分散不均、穩定性差、外觀難看等問題。楊艷君等[30]通過對參苓白術散粉體學性質及粉體改性工藝的研究，解決了傳統散劑制備過程中易出現的粉體學缺陷，為提升中藥固體制劑品質，推動散劑、丸劑、膠囊劑等傳統劑型的開發與升級提供了實驗依據。

3.2 需經煎煮/提取步驟的臨方制劑

常見膏方、顆粒劑及部分外用制劑是經過煎煮/提取后制成的相應劑型。膏方及顆粒劑均包含浸泡、煎煮、濃縮、收膏的過程，其煎煮環節尤為重要。常規膏方的煎煮一般采用煎藥機自動煎藥技術，近年發展起來的針對膏方的高壓煎藥濃縮一體機，可在煎藥后通過冷凝裝置對藥液進行初步濃縮，其具有操作簡便、工作效率高、節約人力成本的特點，適合大多數飲片的煎煮濃縮。對于具有易揮發、熱敏性[31]特點的藥物，如藿香、木香、砂仁、薄荷等需后下的飲片，如同其他飲片一起煎煮，勢必會影響復方療效。因此，對于需后下的飲片可進行單獨短時間煎煮、過濾，在收膏時加入，以盡可能降低其有效成分的流失。此外，相關“標準湯劑”的研究[32，36]也為需經煎煮/提取步驟的臨方制劑提供了有益參考。

除中成藥外，飲片和配方顆粒構成了中醫醫療機構的主要中藥用藥形式。由于配方顆粒主要供內服，限制了其應用范圍，因而飲片的多元化應用就為臨方制劑的開展提供了基礎。廣義講，湯劑也屬于中藥臨方制劑范疇[2]，其由藥師根據患者處方調配抓藥，再按照相關操作規程煎煮制成。這種模式是醫療機構湯劑調劑的主流模式，但對于臨床科室某些優勢病種，可根據患者的需求量探索“先煎直取”模式，即醫療機構根據協定處方預先制備中藥湯劑留存，患者直接憑處方取藥，旨在縮短患者候藥時間，提升患者滿意度。以中藥飲片為基礎，發展多種用藥形式(見圖1)，既可滿足廣大患者用藥需求，又有助于弘揚傳統中醫藥文化，提升中醫醫療機構服務能力。

圖1 中藥飲片應用形式多元化

4 展望

4.1 臨床中藥師在臨方制劑中的作用

臨床中藥學的作用[33]在于指導臨床合理用藥，監測中醫藥臨床使用情況，收集中藥信息，提供中醫藥咨詢服務等。臨床中藥師的職責是促進臨床用藥科學合理，主要開展處方指導、藥品質量監管、處方監督檢查、藥品不良反應監測等工作。在臨方制劑中，臨床中藥師的職責主要集中于處方指導環節，即根據飲片處方藥味的性質建議臨床醫生選擇合適的臨方制劑劑型。如醫生開具的膏方處方中若含有大部分纖維性較強及某些花草類飲片，將嚴重影響其出膏率，臨床中藥師即需根據處方信息建議醫生選擇合適劑型。此外，臨床中藥師的作用還體現在臨方制劑制備的指導環節，如丸劑制備，若處方含有黏性較強的飲片(如地黃、枸杞等)，常規粉碎設備無法進行有效粉碎，則可采用冷凍干燥單獨粉碎，或采用濃縮丸形式，先將黏性較強的飲片進行煎煮提取，再將提取液與其他飲片細粉進行混合制丸；若處方中含有需先煎的飲片(如附子、烏頭類毒性飲片)，如單純采用原粉制丸則可影響其安全性，此時，亦可按照濃縮丸的形式將其先行煎煮制丸。臨方制劑中丸劑、膏方等由于用藥療程較長，適合慢性病或亞健康人群用藥，此時，臨床中藥師還需做好用藥監護與指導，這在用藥安全上尤為重要。

4.2 質量控制

傳統中成藥處方固定，按照《藥品生產質量管理規范》生產管理，具有嚴格的生產操作規程及質量控制評價標準。臨方制劑(含湯劑)遵循“一人一方”的思想為患者提供調劑服務，無法構建全面反映制劑質量的檢測指標。為加強醫療機構中藥煎藥室規范化、制度化建設，國家衛生部、國家中醫藥管理局出臺了《醫療機構中藥煎藥室管理規范》(國中醫藥發[2009]3號)[34]，對設施與設備、人員、煎藥操作方法、煎藥室的管理等方面作了明確規定，為湯劑質量提供了規范保障。臨方制劑也可參照《醫療機構中藥煎藥室管理規范》進行生產制備，根據臨方制劑具體的劑型擬定相關的設施設備、操作方法及管理方式。此外，還應引入“質量源于設計”的理念[35](QbD)，中藥制劑的質量控制體現于產品的立項研究、劑型選擇、設計研究中，而臨方制劑的質量控制則主要體現于劑型選擇環節，需根據制劑原料(飲片)物理性質進行技術研究，確定適宜劑型。最后，應重視“飲片-臨方制劑”生產過程質量控制，飲片-臨方制劑生產過程由一系列操作單元組成，如干燥溫度、粉碎粒度、煎煮提取次數，以及成型工藝等，這些操作單元均可影響最終制劑的質量，只有確保每個環節質量，最終制劑成品質量才能得到保障。

4.3 用法用量的問題

一般來講，湯劑日服用量[36]為成人400～600 mL，兒童100～300 mL，分2～3次服用。由于湯劑是經飲片煎煮提取而成，日服劑量偏大，陳玉歡等[37]調研分析了全國13家中醫院處方劑量發現，湯劑日服劑量為100～400 g。而對于臨方制劑，在調劑服務過程中常會出現用量不明的問題。吳萍等[38]對《方劑學》中6 種湯劑與《中國藥典》中6 種蜜丸處方藥味的比較發現，制成蜜丸后的服用天數相當于原湯劑服用天數的數倍，如果按等量服用，則患者無法承受。此外，對于某些毒性飲片制成的丸劑，若大劑量服用也存在安全問題。因此，對于臨方制劑膏方、顆粒劑等需經煎煮提取的用量問題，可參照湯劑的服用量進行比例折算，如通過膏方處方飲片重量、成品膏方重量，以及常規湯劑服用劑量換算，得出膏方日服用劑量；對于臨方制劑中固體制劑，如丸劑、散劑、硬膠囊劑等的用量問題，現有文獻尚無明確報道，可參考中成藥相關劑型的服用量[39]。由于服用劑量的差別，可導致療效差別，這就需要臨床中藥師或可與醫生開展聯合門診來判斷患者病情的輕重緩急，依據處方證型、藥味，為臨床醫生提供合理的劑型選擇建議，如針對急性病首選湯劑、散劑、顆粒劑，病情恢復期可選擇膏方、丸劑等進行調理。

臨方制劑與中成藥、配方顆粒共同構成中藥臨床用藥的形式，臨方制劑是現有中藥制劑的補充。目前，中藥臨方制劑還處于發展階段，尚存在一些問題[40]，如缺乏生產設備，機械化程度不高，制備環境較差，制劑質量檢驗標準不明確等。隨著政策的扶持，科技的發展，臨方制劑將與智能制造融合發展[41]，必定在中藥個性化服務中發揮更重要的作用。