卡瑞利珠單抗配合TACE對伴微血管侵犯肝細胞癌患者腫瘤生長轉移的影響*

魏軍 范習剛 肖開美 王春梅 楊斌

(德陽市人民醫院腫瘤科，四川 德陽 618000)

肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)作為肝癌中主要的組織學亞型，其占原發性肝癌的90%[1]，被認定為全球范圍內第六大常見癌種，其亦屬于癌癥相關死亡第三大原因[2-3]。目前國內該病發病因素中最主要的為慢性乙型肝炎病毒(Hepatitis b virus,HBV)感染，其次亦包括對黃曲霉素污染食物的食用[4]。該病在發病進展中表現較為隱性，部分患者在晚期腫瘤遠端轉移后才被診斷，此時患者已錯過手術根治的機會，需以藥物治療為主要治療方法。近年來隨著肝癌早期診斷、治療技術的發展，肝癌早期臨床治療效果得到顯著改善，其中外科手術治療為主要治療方法，可根除大部分腫瘤病灶，但HCC血管侵襲能力較強，患者易發生微血管侵犯，此時單純手術難以取得滿意療效，腫瘤術后復發風險較高。相關報道指出，以肝動脈栓塞化療術(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)作為輔助治療手段可有效降低早期復發風險，鞏固手術療效[5-6]。而近年來，腫瘤治療已引入免疫檢查點抑制劑治療，卡瑞利珠單抗作為一類國內自主研發的程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制劑，其可靶向結合PD-1，阻斷PD-1與程序性死亡配體-1(PD-L1)的相互作用[7-8]，促進機體免疫功能恢復并發揮抗腫瘤療效。目前該藥已在經二線系統治療后復發的經典型霍奇金淋巴瘤以及非小細胞肺癌等腫瘤治療中有所應用，效果良好[9-10]。本次研究將卡瑞利珠單抗與TACE聯合應用于伴微血管侵犯HCC患者治療中，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年12月～2018年12月我院收治的108例伴微血管侵犯HCC患者作為研究對象，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組54例。納入標準：①符合《原發性肝癌規范化診治專家共識》中HCC相關診斷標準[11]。②年齡18～80歲。③肝功能Child-Pugh分級在A、B級者。④患者及家屬知情并簽署知情同意書。排除標準：①本次研究前已接受TACE治療者。②預計生存期不足3個月者。③門靜脈主干完全被癌栓堵塞，側支循環無法建立者。④存在其他類型惡性腫瘤或凝血功能異常者。本研究經醫院倫理委員會審核同意。

1.2 方法 兩組均實施TACE治療，具體步驟為：首先以Seldinger法行右股動脈穿刺，將RH導管插入肝固有動脈，隨后實施動脈造影對腫瘤供血情況、門靜脈血流狀態進行觀察，隨后將微導管向腫瘤供血動脈插入，將150 mg順鉑(江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20040813，注射劑)、40 mg表柔比星(輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20000496，注射劑)、15 mg碘油(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20163348，注射劑)均勻混合并經導管注入，隨后以微球對動脈進行栓塞。治療4周后復查療效，若有病灶組織殘存則需再次實施TACE治療，對病灶組織血管栓塞情況理想的患者每三個月檢查一次，若出現復發情況則需再次治療。觀察組在此基礎上予以卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，國藥準字S20190027，200mg注射劑)治療，即以4周為一個療程，在治療1 、15 、28 d時行卡瑞利珠單抗200 mg靜脈注射。

1.3 評估標準 療效判定依據實體瘤療效標準[12]，按照患者病灶變化程度分為完全緩解、部分緩解、病情穩定、病情進展。完全緩解代表腫瘤病灶經治療后完全消失，無新病灶長出；部分緩解指病灶較治療前縮小程度在30%以上；病情穩定則指病灶縮小程度在10%～30%，擴散率低于15%；病情進展指病灶擴散面積在20%以上，有新病灶產生。總緩解率=完全緩解率+部分緩解率。

1.4 血清指標檢測 分別于治療前及治療4周后抽取患者外周靜脈血2 mL，經離心抗凝處理后分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗法對兩組甲胎蛋白(AFP)、缺氧誘導因子(HIF-1)、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)、血管內皮生長因子(VEGF)水平進行測定，采用血常規分析儀對兩組中性粒細胞、淋巴細胞絕對數目進行測定，測算得出中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)，采用全自動生化分析儀對兩組乳酸脫氫酶(LDH)水平進行測定。

1.5 觀察指標 ①比較治療4周后兩組臨床療效。②比較治療前及治療4周后兩組腫瘤標志物(AFP、HIF-1)、血清學指標(NGAL、NLR、LDH、VEGF)。③比較治療后12個月內兩組患者不良反應發生情況、復發情況及兩年內生存情況。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男41例，女13例；年齡為42～78歲，平均(54.26±8.29)歲；肝功能Child-Pugh分級：A級43例，B級11例；Edmenson組織學分級1～2級29例，3～4級25例。對照組男39例，女15例；年齡為40～79歲，平均(54.55±8.04)歲；肝功能Child-Pugh分級：A級41例，B級13例；Edmenson組織學分級1～2級28例，3～4級26例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組患者肝細胞癌治療效果比較 治療4周后，觀察組總緩解率為64.81%，對照組總緩解率為38.89%，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組肝細胞癌治療效果比較[n(×10-2)]

2.3 兩組患者腫瘤標志物比較 治療4周后，兩組AFP、HIF-1水平均較治療前顯著降低，且觀察組明顯低于對照組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后腫瘤標志物比較

2.4 兩組患者血清學指標比較 治療4周后，兩組NGAL、NLR、LDH、VEGF水平均較治療前顯著降低，且觀察組明顯低于對照組(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者血清學指標比較

2.5 兩組不良反應發生率、復發率比較 治療后12個月內，兩組各項不良反應發生率無顯著差異(P>0.05)；觀察組復發率顯著低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應發生率、復發率比較[n(×10-2)]

2.6 兩組生存情況比較 Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，觀察組平均生存期為21.88個月(95%CI=20.648～23.129)，顯著長于對照組的18.16個月(95%CI=16.483～19.850)，差異有統計學意義(Log Rank2=7.795，P=0.005)，見圖1。

圖1 兩組生存情況比較

3 討論

HCC作為一類常見的原發性肝癌，其主要治療手段為外科根治切除術，但該病同時具有較強的血管侵襲特點，患者合并微血管侵犯更易造成肝內復發，單純手術治療無法取得理想療效。目前較為推崇的治療方法為術后輔助TACE及藥物治療[13]，鞏固手術治療效果的同時以降低腫瘤復發轉移風險。

HCC患者極易出現腫瘤細胞侵犯血管的情況，該特點使手術切除、肝移植等治療手段仍難以避免腫瘤再度復發轉移。相關報道指出，接受肝癌根治性手術治療的患者五年內手術復發率可高達70%左右[14]，在對其多種影響因素進行多元回歸分析后，發現微血管癌栓為影響肝癌患者預后的獨立危險因素[15]，進一步表明微血管侵犯對腫瘤治療效果的威脅性。近年來隨著臨床對微血管侵襲情況的重視，伴隨此狀態的肝癌患者在接受根治術治療后仍需以TACE預防性治療、藥物靶向治療等輔助手段擴大療效，其中最常見的TACE治療具備微創、可重復治療、恢復較快等優勢，可通過股動脈穿刺注入化療藥物、栓塞劑得到影響腫瘤血供、殺滅微血管內腫瘤細胞的目的，目前已得到廣泛應用[16-18]。此外，近年間在晚期惡性腫瘤治療中，以納武單抗、派姆單抗、阿特珠單抗為代表的免疫檢查點抑制劑逐漸應用于臨床抗腫瘤治療中，且所得成效較為矚目，而卡瑞利珠單抗亦于2019年經我國藥監局批準用于部分經典型霍奇金淋巴瘤治療，且在胃癌、非小細胞肺癌、食管鱗狀細胞癌等多種惡性腫瘤治療中表現出其抗腫瘤能力[19-21]。本次研究中，經4周治療后，觀察組腫瘤總緩解率較對照組更高，治療后12個月內，兩組不良反應并無顯著差異，觀察組復發率較對照組明顯更低，提示卡瑞利珠單抗配合TACE對伴微血管侵犯HCC患者療效顯著，分析其原因在于卡瑞利珠單抗作為一類具備一種高親和力、人源化、選擇性特點的IgG4型單克隆抗體，其可與自然殺傷細胞、B淋巴細胞、T細胞、樹突細胞表面PD-1靶向結合，使其與惡性腫瘤細胞、抗原提呈細胞、腫瘤浸潤性淋巴細胞、腫瘤浸潤性樹突細胞表面PD-L1的相互作用阻斷，同時亦可阻斷與活化巨噬細胞表面PD-L2的相互作用，使經由PD-1通路介導的T淋巴細胞免疫抑制作用得到解除，從而起到誘導T淋巴細胞活化，使自體免疫系統殺滅腫瘤細胞能力以及監測體系得以重建，從而發揮出明顯的抗腫瘤療效，降低伴微血管侵犯HCC患者術后復發風險，同時其以激發自體免疫功能達成治療目的的特點亦有助于減少嚴重不良反應的發生，具有較高的用藥安全性。

NGAL作為一類小分子量分泌性蛋白，其與炎癥、免疫應答、信號轉導、趨化作用以及多種腫瘤發生發展過程密切相關，可發揮一定消炎、抗炎作用，在多種惡性腫瘤患者中具有較高的血清表達水平，可反映機體免疫炎癥反應狀態、腫瘤浸潤程度[22]，而其在生物學功能上與基質金屬蛋白酶(MMP)關系較為緊密，前者可借助二硫鍵結合MMP9形成異二聚體，達到調控后者活性的目的。而在惡性腫瘤發病過程中，腫瘤細胞可通過分泌MMP9等蛋白分解酶達到降解細胞外基質促進癌細胞侵襲的作用，其中MMP9亦可上調VEGF表達以改善新生血管生成情況[23]，為腫瘤生長擴散提供便利。AFP作為HCC標志性糖蛋白[24-25]，其在HCC病情發展中可發揮生長調節因子樣功能、免疫抑制功能，可誘導T淋巴細胞凋亡，促進病情發展，而隨著淋巴細胞大范圍凋亡，此類患者NLR水平亦可顯著上升。此外，在惡性腫瘤發展過程中，正常細胞損傷后可導致大量LDH釋放入血，同時腫瘤內部由于血管生長狀態明顯紊亂，血液供氧狀態較差，使腫瘤組織處于整體缺氧狀態，糖酵解程度較高，參與糖酵解的LDH水平較高。本次研究中，經4 w治療后，兩組AFP、HIF-1、NGAL、NLR、LDH、VEGF水平均較治療前有所下降，其中觀察組下降幅度更為顯著，提示卡瑞利珠單抗配合TACE更有利于控制伴微血管侵犯HCC患者腫瘤相關血清標志物水平，分析其原因在于卡瑞利珠單抗可與T淋巴細胞、B淋巴細胞等多種細胞表面PD-1靶向結合，阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2之間的相互作用，接觸經PD-1通路介導的T淋巴細胞免疫抑制狀態，使T淋巴細胞有效活化，從而借助患者自身免疫功能重建來對抗腫瘤細胞使相關腫瘤標志物水平得到明顯控制，而隨著淋巴細胞的活化，患者NLR水平亦表現出明顯下降趨勢。

4 結論

卡瑞利珠單抗配合TACE對伴微血管侵犯HCC患者具有顯著療效，可促進其腫瘤標志物表達水平下調，抑制腫瘤炎癥反應，調節血清NGAL、NLR、LDH水平，降低腫瘤復發率，有效延長患者生存時間，具有較高臨床應用價值。