宮頸癌患者凝血功能變化及其臨床意義

張亭亭，張莉亞通信作者）

(皖南醫學院第二附屬醫院婦產科，安徽 蕪湖 241000)

0 引言

女性生殖系統的惡性腫瘤嚴重威脅著全世界女性的生命健康，發病率在全球女性腫瘤中占第二位，僅次于乳腺癌，而在我國宮頸癌的發病率在女性生殖系統惡性腫瘤中居首位[1]。發展中國家、地區子宮頸癌發病率和死亡率均較高，農村女性發病率和死亡率均高于城市女性，我國子宮頸癌以中、東部地區的發病率較高，西部地區的死亡率較高。據相關統計，全球每年宮頸癌的新發病例有近50 萬人,而我國宮頸癌新發病例有近10 萬人,占全球新發病例的20%[2]。宮頸病變的主要原因是感染高危型人乳頭瘤病毒，同時也是宮頸癌病變的主要原因[3]。隨著全民體檢及宮頸癌前病變篩查（HPV+TCT）的普遍化，女性宮頸癌的診斷率及發病率也逐年升高。HPV 感染是宮頸癌發生的必要條件。目前已知HPV 共有160 多個型別，可感染皮膚、生殖器、口腔等部位，其中13-15 種與子宮頸癌發病密切相關。與子宮頸癌、外陰癌、陰道癌等相關的HPV 被稱為高危型HPV，接近99%的子宮頸癌組織發現有高危型HPV 感染，其中約70%與HPV 16 和18 型相關。高危型HPV 通過產生病毒癌蛋白，作用于宿主基因，繼而導致癌變。但通常人體的免疫系統可以清除HPV，只有少數患者持續感染高危型HPV 最終致癌。近40 年來世界范圍內宮頸癌的發病率和死亡率有明顯下降趨勢，與加強健康教育，HPV 疫苗接種和子宮頸癌篩查有關。但是，近年來子宮頸癌的發病有年輕化的趨勢。惡性腫瘤患者最常見的并發癥及死亡原因是血栓的形成及血栓形成已經被循證醫學證實[4,5,6]。宮頸癌的進展比較緩慢，在臨床中，我們通過監測宮頸惡性腫瘤患者的纖維蛋白原及D-二聚體指標，來預防血栓及異常出血的發生，及時了解患者的各項指標，減少宮頸癌患者并發癥的形成，從而大大減少靜脈血栓及肺栓塞的發生，減少惡性腫瘤細胞的浸潤及轉移，提高宮頸癌患者的治療效果及遠處預后效果。汪敏[7]等人證實了惡性腫瘤的發生及轉移與血液高凝狀態有著密切的關系。本研究就宮頸癌患者凝血功能指標的變化做一研討。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選 擇2015 年1 月 至2022 年1 月 期 間 來 我院門診或病房治療期間確定為宮頸癌的患者112例，年齡在25-60 歲之間，平均（42.5±10）歲（根據2009 年國際婦產科聯盟（FIGO）分類法，將其分為宮頸癌Ⅰ-Ⅱ期患者49 例，宮頸癌Ⅲ-Ⅳ期患者63 例），慢性宮頸炎組為58 例患者，年齡在24-56 歲之間，平均年齡為（40±10）歲，對照組為健康女性體檢者56 例，年齡在27-65 歲，平均年齡（46±10）歲。對健康對照組、慢性宮頸炎組、宮頸癌Ⅰ-Ⅱ期及宮頸癌Ⅲ-Ⅳ期患者的凝血、抗凝、纖溶系統相關指標進行全面系統分析，了解有無統計學差異。四組研究對象的年齡相比差異無統計學意義，差異無統計學意義（P＞0.05）,具有可比性。所有研究對象均無心腦血管疾病、肝腎疾病、感染性疾病及出血性疾病，近期未服用過抗凝藥物、術前未接受過放化療。

1.2 儀器與試劑

1.2.1 儀器

選用購自美國貝克曼-庫爾特公司的ACL-9000 全自動血凝分析儀；全自動血細胞分析儀（Sysmex300 型），儀器使用前已校正。

1.2.2 試劑

選用購自美國貝克曼-庫爾特公司的ACL-9000 原裝試劑。

1.3 試驗方法

1.3.1 標本的采集

健康對照組、慢性宮頸炎組、宮頸癌組均清晨、空腹、靜脈采血3mL，用109mmol/L 枸櫞酸鈉與標本血樣進行抗凝，3000r/min 將標本血樣離心15 分鐘，取血漿后用ACL-9000 全自動血凝分析儀對標本血樣進行凝血指標（部分凝血酶原時間、凝血酶時間、血漿凝血酶原時間、纖維蛋白原、D-二聚體）進行分析。

1.4 統計學方法

四組所有數據在計算機上以SPSS 10.0 統計軟件進行統計學分析，計量資料用均數標準差表示，宮頸癌Ⅲ-Ⅳ期患者纖維蛋白原（FBI）、D-二聚體水平明顯高于Ⅰ-Ⅱ期宮頸癌患者，差異有統計學意義（P＜0.05），宮頸癌患者顯著高于慢性宮頸炎組及健康體檢者（P＜0.01）。部分凝血酶原時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、血漿凝血酶原時間（PT）在各組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1 及表2。

表1 各組研究對象之間凝血指標的比較（±s）

表1 各組研究對象之間凝血指標的比較（±s）

注：與健康對照組比較，*P＜0.01；與慢性宮頸炎組比較，△P＜0.01

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表2 不同臨床分期宮頸癌患者之間凝血指標的比較（±s）

表2 不同臨床分期宮頸癌患者之間凝血指標的比較（±s）

注：與I-Ⅱ期比較，#P＜0.05

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2 討論

宮頸癌是指發生于子宮頸的癌癥，起源于子宮頸上皮內病變，是婦科最常見的惡性腫瘤。人乳頭瘤病毒（HPV）感染、性行為、分娩次數、遺傳、年齡、煙草等眾多因素都可增加患病風險。患者早期癥狀常不明顯，隨著病情的進展可出現陰道出血、陰道分泌物增多、尿頻、尿急、便秘、疼痛等癥狀。早期子宮頸癌積極治療治愈率較高，晚期子宮頸癌通常預后不好，可以通過定期篩查和注射疫苗進行預防。根據腫瘤的分期，綜合考慮患者的年齡、全身情況、是否有生育要求等因素制訂合理的個體化治療方案。主要的治療方法有手術治療、放療、化療、靶向治療和免疫治療。早期子宮頸癌患者可通過手術根治。不能手術根治者，醫生多建議利用化療、放療和生物靶向等多種治療手段綜合治療，以達到最大幅度地控制腫瘤，延長患者生存期，改善生活質量的目的。手術治療是早期宮頸癌首選的治療手段之一，其目的是切除宮頸原發病灶及周圍已經或可累及的組織、減除并發癥。其原則是既要徹底清除病灶，又要防止不適當地擴大手術范圍，盡量減少手術并發癥，提高生存質量。影響宮頸癌預后的因素很多，包括病人的全身狀況、年齡、臨床分期、轉移淋巴結的數目和位置、組織學類型、生長方式，以及病人接受治療的手段是否規范和治療的并發癥等。子宮頸癌患者的生存率隨臨床分期升高而下降，腫瘤細胞分化越差，生存率越低。

凝血和抗凝系統在正常人體內始終保持著動態平衡，二者共同維持正常機體內血液循環系統。無論是凝血因子的增減還是纖溶系統的變化均會影響這種動態平衡。相關研究表明：血栓形成和遠處轉移是惡性腫瘤患者主要的死亡原因，且血栓狀態是癌癥晚期和轉移性癌癥的特征[4-6]。宮頸癌患者凝血指標異常導致的高凝狀態一般無特殊臨床癥狀，凝血指標的異常主要依靠實驗室檢查，所以用D-二聚體、纖維蛋白原、血小板計數、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間等來評估凝血功能。宮頸惡性腫瘤患者一系列途徑打破機體凝血系統的動態平衡，使機體始終處于高凝狀態。主要的原因包括：第一：內皮細胞損傷及功能不全，抗凝性質的丟失及新生血管的形成導致血管壁的異常；第二：蛋白異常代謝、相互的急性反應、壞死現象的發生以及血流動力學的改變均會引起血流粘稠度的改變及渦流的形成，激活凝血系統導致血栓形成；第三：惡性腫瘤細胞自身釋放激活促凝血物質及血管內皮生長因子的形成，促進凝血系統的激活，進而形成高凝狀態；第四：彼此之間相互作用及相互影響破壞凝血及抗凝系統的平衡，導致高凝狀態。

通過本次研究得出結果：①宮頸癌患者D-二聚體及纖維蛋白原含量較健康體檢組及慢性宮頸炎組增高差異有統計學意義（P＜0.01）。相關研究已經表明FIB 參與止血與血栓的形成，惡性腫瘤的高纖維蛋白原血癥，可能與其分泌的組織因子、黏蛋白對血管內皮細胞進行破壞后促進凝血活性有關[8]；D-二聚體是機體高凝狀態及繼發性纖溶亢進的特異性指標，在纖維蛋白原降解為纖維蛋白的過程中，會引起D-二聚體的升高[9,10],也就是說纖維蛋白原作為了一個良好的橋梁，導致D-二聚體增高，促進宮頸癌患者血液的高凝狀態，同時也提示著宮頸癌患者的凝血及纖溶系統的紊亂。所以說纖維蛋白原和D-二聚體與宮頸癌患者出血及浸潤轉移有著密切的關系。血漿D-二聚體、纖維蛋白原及血小板含量的增多在宮頸癌患者血栓形成過程中發揮重要作用。正常機體內，纖維蛋白原及血小板的作用主要體現在生理性止血過程中，也就是說，當二者水平增高時必然會引起機體的高凝狀態，進而形成血栓。19 世紀中葉，Bouilaud和Trousseau 首次描述了癌癥與血栓形成之間的關系，已經證實高凝狀態是一種常見的癌癥現象[11,12]。國內有學者[13]也證實了胰腺癌及結腸癌患者血液中纖維蛋白原及D-二聚體的含量有所增加，此后一系列研究證實了惡性腫瘤與凝血功能異常之間有密切關系。②Ⅲ-Ⅳ期宮頸癌患者的纖維蛋白原及D-二聚體的含量高于Ⅰ-Ⅱ期宮頸癌患者纖維蛋白原及D-二聚體的含量差異有統計學意義（P＜0.05）。正常機體處于凝血、抗凝、纖溶系統的動態平衡中，而惡性腫瘤患者可通過多種機制破壞這種平衡，惡性腫瘤尤其是晚期患者體內具有1項或多項凝血功能異常。國外Faruk Tas[14]等人同樣也佐證了晚期乳腺癌患者D-二聚體明顯高于早期乳腺癌患者，國內武科[15]，蔣麗君[8]等人研究表明宮頸癌，卵巢癌，子宮內膜癌等婦科腫瘤患者特別是晚期腫瘤患者極易發生血栓性疾病。這說明，纖維蛋白原及D-二聚體的含量在宮頸癌患者的惡性程度及分期上存在臨床意義。而且宮頸惡性腫瘤比其他系統的惡性腫瘤更易導致凝血功能異常、形成血栓，是因為宮頸惡性腫瘤瘤體及腫大的淋巴結極易侵犯其鄰近的盆腔靜脈系統，導致該靜脈系統中血流緩慢，進而形成渦流，導致血栓形成。

綜上所述，在臨床中，我們應該檢測宮頸惡性腫瘤患者的纖維蛋白原及D-二聚體指標，來預防血栓及異常出血的發生，及時了解患者病情，減少宮頸癌患者并發癥的形成.如果在臨床中我們能及時發現并采取相關抗凝措施，則可大大減少靜脈血栓及肺栓塞的發生，減少惡性腫瘤細胞的浸潤及轉移，提高宮頸癌患者的治療效果及遠處預后效果。