埃克替尼對一線化療失敗的晚期食管鱗狀細胞癌患者的療效及安全性研究

李 豪, 包夏青, 劉顯菊

(青海大學附屬醫院 腫瘤內科, 青海 西寧, 810000)

食管癌是消化系統常見的惡性腫瘤之一，具有惡性度高、侵襲性強、預后差等特點[1-3]。食管鱗狀細胞癌(ESCC)是中國最為常見的食管癌病理類型，約占所有病例的90%以上，而食管腺癌則相對罕見[4-5]。手術依然是ESCC的主要治療方式，但部分患者在診斷時已處于局部進展期或已有遠處臟器轉移，無法達到根治性切除。目前，不可切除的ESCC的治療方式以化療或同步放化療為主，既往研究[6-9]表明以鉑類藥物聯合紫杉醇或氟尿嘧啶為基礎的一線化療在ESCC患者中的有效率為33.3%～58.0%, 中位生存時間為5～10個月。然而，對于一線化療失敗的ESCC患者，其治療方式及手段依然有限。因此，探討對ESCC一線化療失敗患者有效的治療方式對于改善晚期患者的生活質量及延長預后具有重要的臨床意義。

近年來，分子靶向藥物在治療包括食管癌在內的多種惡性腫瘤中展現出很好的效果。作為一種與細胞增殖、轉移密切相關的跨膜受體，表皮生長因子受體(EGFR)被認為是抗腫瘤治療的潛在靶點[10-11]。近年來，由中國自主研發的首個EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)埃克替尼已成功上市并應用于臨床，研究數據[12-14]表明埃克替尼在進展期或晚期非小細胞肺癌患者的一線、二線治療中具有較好的療效。然而，埃克替尼是否可以應用于晚期ESCC患者中依然缺乏足夠的臨床證據。本研究以58例一線化療失敗的ESCC患者為研究對象，觀察埃克替尼治療的安全性及有效性，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究前瞻性收集了2017年10月—2020年1月青海大學附屬醫院腫瘤科收治的58例一線化療失敗的晚期ESCC患者的臨床資料與治療數據。篩選條件: ① 經組織學活檢證實為ESCC, 且免疫組化提示EGFR蛋白過表達()者; ② 治療前經影像學證實為局部進展期(cT4N+)或有遠處轉移(肺、骨、肝等)的不可切除性ESCC者; ③既往曾接受過以鉑類藥物聯合紫杉醇或氟尿嘧啶類藥物為基礎的標準一線化療，且被判定為治療失敗或不耐受者。排除標準: ① 預計生存期<3個月者; ② 美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分>2分者; ③ 合并嚴重的心、肝、腎疾病或慢性功能不全者; ④ 存在嚴重的吞咽困難而無法正常進食者; ⑤ 臨床資料與治療數據不完整者。本研究嚴格遵循患者自愿原則，所有患者在治療前均已簽署知情同意書，研究執行與實施經青海大學附屬醫院倫理審查機構批準。

1.2 治療方法與療效評價

所有患者接受鹽酸埃克替尼靶向治療(貝塔制藥有限責任公司，中國杭州), 125 mg/次(標準劑量為125 mg), 3次/d, 均在餐后1 h口服給藥，直至腫瘤進展或出現不可耐受(Ⅲ～Ⅳ級)的毒性反應。治療期間，常規監測患者血壓，行血常規、尿常規、肝腎功能、凝血功能等相關檢查。考慮到入組患者既往已接受過一線化療，體質相對較弱，故未再給予其他抗腫瘤治療方案。

患者分別于治療前、靶向治療后第4周行胸部、腹部強化CT檢查及骨掃描等其他影像學檢查，評估治療效果。對于治療有效或病情穩定的患者，每8周復查胸部、腹部強化CT。根據美國國立癌癥機構制定的實體腫瘤療效判定標準(RECIST)評估埃克替尼的治療效果: 完全緩解(CR), 即病灶完全消失并維持4周或以上; 部分緩解(PR)，即病灶體積較治療前縮小30%以上并維持≥4周; 腫瘤進展(PD), 即病灶體積較治療前增加≥20%或者出現新的病灶; 病情穩定(SD), 即病灶體積介于PR與PD 之間[15]。基于上述療效評定結果，計算埃克替尼治療的客觀緩解率(ORR)與疾病控制率(DCR), ORR=(CR+PR)/總例數×100%, DCR=(CR+PR+SD)/總例數×100%。

1.3 不良反應評價

埃克替尼的毒副反應評價自患者用藥2周后開始進行，主要記錄藥物不良反應，包括骨髓抑制、過敏反應、肝功能損害、腎功能損害、乏力、惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎、手足綜合征及高血壓。毒副反應的嚴重程度采用美國國家癌癥機構制定的不良事件通用術語標準(CTC標準)3.0版進行評估，分級越高表明藥物毒副反應越嚴重[16]。

1.4 隨訪

所有患者每3個月通過門診進行常規隨訪，隨訪內容包括胸腔、腹腔、盆腔CT檢查，全身骨掃描及血常規、血生化、腫瘤標志物測定等，必要時行PET-CT或消化內鏡活檢，進一步明確診斷。本研究以患者接受埃克替尼治療之日為隨訪起點，觀察結局包括總體生存期 (OS)和無進展生存期(PFS)。OS定義為患者接受治療至任何原因死亡的時間間隔，PFS定義為患者自接受治療至出現腫瘤進展的時間。腫瘤進展的診斷主要基于影像學檢查或組織活檢發現新的可疑病變。

1.5 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行數據處理與統計學分析，對于連續變量，若數據服從正態分布，以平均值±標準差表示，否則以中位數及四分位間距[M(IQR)]表示。對于二分類或多分類變量，數據以頻數或百分比表示。通過Kaplan-Meier方法繪制ESCC患者的生存曲線，并計算中位OS、中位PFS及其95%置信區間(CI)。所有統計分析均為雙側概率檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 ESCC患者的臨床資料

本研究最終共納入58例一線化療失敗的晚期ESCC患者，患者的臨床資料見表1。

表1 58例接受埃克替尼治療的ESCC患者的臨床資料

2.2 58例晚期ESCC患者的生存分析

所有患者的中位隨訪時間為16.8個月(IQR: 8.6～25.7), 無失訪病例。隨訪期內，共有46例患者出現腫瘤進展, 36例死亡, Kaplan-Meier生存曲線顯示一線化療失敗后接受埃克替尼治療的ESCC患者中位PFS與中位OS分別為5.6個月(95%CI: 1.6～9.6)和18.5個月(95%CI: 10.2～26.8)。見圖1。

A: 無進展生存期; B: 總體生存期。圖1 58例晚期ESCC患者的Kaplan-Meier生存曲線

2.3 埃克替尼的治療效果與不良反應評價

在58例接受埃克替尼靶向治療的晚期ESCC患者中，療效達到CR者4例(6.9%), PR者20例(34.5%), SD者21例(36.2%), PD者13例(22.4%)。所有患者接受埃克替尼靶向治療的ORR為41.4%(24/58), DCR為77.6%(45/58)。乏力(34.5%)、惡心嘔吐(29.3%)及腹瀉(20.7%)是患者治療期間最常見的不良反應事件，見表2。

表2 58例晚期ESCC患者接受埃克替尼治療的不良反應評價[n(%)]

3 討 論

目前，手術切除依然是公認的ESCC最有效的治療方式。對于不可切除的晚期ESCC患者而言，以鉑類藥物聯合紫杉醇或氟尿嘧啶為基礎的一線化療是延長生存期的較為理想的治療選擇[6, 17-18]。然而，目前對于一線治療失敗或耐藥的ESCC依然缺乏有效的治療手段。有研究[19-21]報道EGFR-TKI(如吉非替尼、厄洛替尼等)對非小細胞肺癌(NSCLC)、食管癌患者具有良好的短期控制效果與治療價值。

作為一類新型的EGFR-TKI藥物，埃克替尼已在中國被批準用于進展期或晚期NSCLC患者的治療[22]。臨床證據[14，23-24]表明，埃克替尼能夠較好地延緩腫瘤的進展，提高NSCLC患者的生存率，且不易引起嚴重的藥物毒性反應。LIU K等[25]報道的埃克替尼治療21例合并腦轉移的晚期NSCLC患者的ORR、DCR分別為66.6%、85.7%, 患者中位PFS為8.4個月(95%CI: 5.4～11.3), 且隨訪期內未觀察到嚴重的不良反應事件。有研究[26-27]證實，與另一種EGFR-TKI吉非替尼相比，埃克替尼對晚期NSCLC患者的治療效果相近，但可耐受性更好。目前仍缺乏足夠的證據表明埃克替尼可作為食管癌患者的輔助治療方案。在一項由國內6家醫院參與的單臂、Ⅱ期、多中心臨床試驗[28]中，研究者們以EGFR表達及基因擴增情況作為選擇標準，報道了埃克替尼對具有EGFR過表達或擴增的ESCC患者的療效，結果顯示在193例ESCC樣本中, EGFR蛋白陽性表達率高達99.0%, 其中顯著高表達者占49.2%, 而約24.4%的ESCC患者可檢測到EGFR基因擴增或高多倍體; 基于EGFR表達及基因擴增狀態，該研究最終共納入晚期ESCC患者54例，結果顯示埃克替尼治療具有較高的ORR與DCR，且患者治療耐受性良好。

本研究觀察埃克替尼對58例一線化療失敗的ESCC患者的治療效果，結果顯示埃克替尼靶向治療使4例患者達到CR, 20例達到PR，其治療的ORR與DCR分別為41.4%與77.6%, 患者中位PFS為5.6個月(95%CI: 1.6～9.6), 中位OS為18.5個月(95%CI: 10.2～26.8)。本研究僅有4例患者存在遠處轉移，表明埃克替尼在控制晚期ESCC患者腫瘤進展、改善生存方面具有良好的效果。本研究中，埃克替尼治療引起的主要不良反應事件為乏力、惡心嘔吐、腹瀉等消化道反應，但較為輕微，患者大多可耐受，與既往研究[27-28]報道的埃克替尼不良反應較一致。本研究未觀察到嚴重的骨髓抑制、肝腎功能損害等藥物毒副反應，說明口服標準治療劑量的埃克替尼的安全性較好。

本研究的局限性: 首先，本研究是一項單臂、小樣本、單中心研究，盡管采取了前瞻性設計，但缺少嚴格的對照組，潛在的選擇性偏倚是不可避免的; 其次，對于一線治療失敗的晚期ESCC患者，埃克替尼單藥治療的全面性、聯合二線化療藥物或放療的預后改善效果以及埃克替尼的治療持續時間仍有待進一步研究。本研究后續應開展高質量、多中心的隨機對照試驗，為埃克替尼在晚期ESCC患者中的臨床應用提供更加可靠的證據。

綜上所述，埃克替尼對一線治療失敗的晚期ESCC患者具有良好的治療效果與安全性，或可延緩腫瘤進展，進一步提高患者生存獲益。