精神分裂癥患者認知功能與成纖維細胞生長因子-2的關系及其性別差異

徐 瑩, 肖文煥, 趙義林, 楊 翔, 2, 鐘育年, 2

(1. 江蘇省揚州五臺山醫院 精神科, 江蘇 揚州, 225003;2. 江蘇省揚州市精神衛生防治中心, 江蘇 揚州, 225003)

認知障礙是精神分裂癥患者常見癥狀之一，嚴重影響患者的預后、社會功能和生活質量，目前的抗精神病藥物并不能充分改善患者持續存在的認知障礙，故探尋精神分裂癥認知障礙的潛在生物標記物至關重要。精神分裂癥患者的認知損害存在性別差異，其中女性精神分裂癥患者的認知障礙損害較男性輕微[1-2]。亦有研究[3]稱，精神分裂癥患者神經營養因子水平存在性別差異。成纖維細胞生長因子-2(FGF-2)是生長因子家族成員之一，可促進神經元回路結構精細化，調節突觸可塑性，改變海馬依賴性學習和記憶功能[4]。此外，下丘腦FGF-2水平下調與認知功能衰退有關[5]。成纖維細胞生長因子(FGF)家族成員與精神疾病存在關聯，例如FGF-1受體突變小鼠會表現出精神分裂癥類似行為[6]。臨床研究[7]表明，外周血FGF-2水平改變可能與精神分裂癥的病理生理機制有關。FGF-2已被證實參與認知損害疾病的病理機制[8], 但精神分裂癥患者血清FGF-2水平與認知功能的關系是否存在性別差異目前尚未明確。本研究探討精神分裂癥患者血清FGF-2水平與認知功能的關系及其性別差異，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用橫斷面研究方法，于2019年12月—2021年6月從揚州五臺山醫院住院患者中招募112例精神分裂癥患者作為研究對象，其中男54例、女58例，分別納入男性組、女性組。所有患者均符合美國精神障礙診斷與統計手冊第4版(DSM-Ⅳ)精神分裂癥的診斷標準，并由2位有經驗的精神科醫生根據DSM-Ⅳ的結構化臨床訪談(SCID)獨立完成診斷。所有患者進入本研究前至少口服穩定劑量的抗精神病藥物1個月，服用的抗精神病藥物包括非典型抗精神病藥物(氯氮平10例、奧氮平20例、阿立哌唑19例、利培酮17例、喹硫平18例、氨磺必利15例)和典型抗精神病藥物(氟哌啶醇3例、奮乃靜3例、氯丙嗪4例、舒必利3例)，平均抗精神病藥物劑量(氯丙嗪當量)為(783.56±498.06) mg/d。排除標準: ①合并軀體疾病(癌癥、感染、肺病、糖尿病、高血壓病和腦血管疾病)者; ② 有腦外傷史者; ③ 癡呆或智力低下者; ④ 有酒精或物質依賴史(煙草依賴除外)者。本研究經揚州五臺山醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者及其監護人均簽署書面知情同意書。從患者病歷資料中獲取人口統計學資料和臨床指標數據，包括年齡、體質量指數(BMI)、性別、受教育程度和首次發病年齡等。

1.2 方法

1.2.1 臨床評估: 采用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)評估精神分裂癥患者精神癥狀的嚴重程度，且當天采集患者血液，以確保研究評級的一致性和可靠性。此外，參與本研究的精神科醫生均接受與各量表評估方法有關的培訓。

1.2.2 認知功能測評: ① Stroop測驗，包括單詞、顏色和色詞3個分測驗; ② 范圍流暢性測驗，包括動物命名、動作命名2個分測驗; ③ 連線測驗，包括連線測驗-A和連線測驗-B; ④ 木塊圖測驗，包括空間廣度(向前)、空間廣度(向后)和總分。為確保評價量表的一致性和可靠性, 2位臨床心理學家在研究前同時使用一個規范的認知工具進行訓練，重復評估認知量表組內相關系數為0.92。

1.2.3 血清FGF-2水平檢測: 于上午7: 00—9: 00點抽取精神分裂癥患者空腹血樣，使用酶聯免疫吸附試驗試劑盒(R&D Systems公司)以酶聯免疫吸附法檢測血清FGF-2水平，所有樣品的處理由技術人員(不清楚臨床分組)操作，且每個樣品均為雙份。所有受試者的身份用首席研究員編寫的代碼編號表示，直至所有生化分析完成。組內和組間變異系數分別為8%和5%。

1.3 統計學分析

應用IBM SPSS 26.0統計學軟件分析數據, 2組連續變量、分類變量的比較分別采用獨立樣本t檢驗、χ2檢驗。通過調節分析探討性別、FGF-2和認知功能之間的關系，并探討FGF-2是否介導性別與認知功能的關系，采用SPSS PROCESS宏3.4進行調節分析(模型1)驗證假設。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床資料和認知功能比較

2組患者在年齡、BMI、受教育程度、首次發病年齡、PANSS評分等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05); 男性組患者范圍流暢性測驗-動物命名評分、木塊圖測驗-空間廣度(向后)評分均低于女性組，差異有統計學意義(t=3.131、2.215,P=0.002、0.029); 男性組血清FGF-2水平低于女性組，差異有統計學意義(t=2.308,P=0.023)。見表1。

表1 2組患者臨床資料和認知功能比較

2.2 血清FGF-2水平與認知功能相關性的性別差異分析

全組患者、女性組患者的血清FGF-2水平與范圍流暢性測驗-動物命名評分均呈正相關(r=0.194、0.264,P=0.040、0.045), 與連線測驗-B評分均呈負相關(r=-0.320、-0.401,P=0.001、0.002); 男性組患者血清FGF-2水平與各種認知功能評分均無相關性(P>0.05)。見表2。

表2 各組患者血清成纖維細胞生長因子-2水平與認知功能的相關性分析

2.3 FGF-2在性別與認知功能關系中的調節作用

鑒于男性患者的認知功能評分和血清FGF-2水平低于女性患者，且女性患者FGF-2與范圍流暢性測驗-動物命名評分、連線測驗-B評分具有相關性，本研究推測性別與認知功能之間的關系可能是由FGF-2調節的，并通過調節分析檢驗該假設。采用Hayes(2012)編制的SPSS宏中的模型1(簡單的調節模型)，以性別作為自變量，認知功能評分(連線測驗-B評分)作為因變量, FGF-2作為調節因素，在控制年齡、受教育程度、BMI、首次發病年齡、PANSS-陰性評分和氯丙嗪當量的情況下對FGF-2在性別與認知功能關系中的調節效應進行檢驗，結果顯示FGF-2的調節作用顯著(β=4.373,t=2.425,P=0.017), 見表3。但以范圍流暢性測驗-動物命名評分為因變量時，并未發現交互作用(P>0.05)。簡單斜率分析結果表明，對于FGF-2水平較高(均值+1個標準差)的患者而言，性別對連線測驗-B評分有正向預測作用(β=12.593,t=2.140,P=0.035), 對于FGF-2水平較低(均值-1個標準差)的患者而言，性別對連線測驗-B評分無預測作用(β=-7.721,t=-1.488,P=0.140), 表明隨著患者FGF-2水平的降低，性別對連線測驗-B評分的預測作用呈逐漸降低趨勢甚至消失。

表3 FGF-2在性別與連線測驗-B評分關系中的調節作用

3 討 論

范圍流暢性測驗-動物命名評分和木塊圖測驗-空間廣度(向后)評分可評估注意記憶和執行功能，本研究結果顯示，精神分裂癥患者的認知障礙存在性別差異，其中男性患者的注意記憶和執行功能認知缺陷相較于女性患者更嚴重，與ZHANG B等[9]研究結論一致。但也有研究[10]稱，女性精神分裂癥患者的認知損害重于男性患者或并無差異。各研究結論不一致的原因可能與認知測試工具、疾病進展階段、病程、抗精神病藥物種類、治療劑量和治療時間等不同有關。BANGASSER D A等[11]報道，男女認知表現不同的潛在神經生物學機制可能是藍斑-喚醒中心壓力受體信號傳導和運輸存在性別差異。此外，在學習回路中，樹突形態同樣具有性別差異。海馬體的可塑性、認知能力和海馬體完整性亦存在性別差異[12]。這些可能是精神分裂癥患者認知損害情況存在性別差異的內在機制。與男性患者相比，女性精神分裂癥患者表現出更好的記憶功能和執行表現，提示女性或可避免與精神分裂癥相關的認知功能衰退，這可能與性腺激素對認知功能的影響有關，因為雌激素和睪酮可能通過特定區域的多巴胺和5-羥色胺效應影響認知表現[13]。例如，雌激素能降低多巴胺濃度，調節紋狀體和海馬多巴胺受體的敏感性與數量，故女性可能比男性有更好的認知能力。本研究推測，女性精神分裂癥患者的這種認知保護現象可能與較少的陰性癥狀相關，還可能與抗精神病藥物正常化大腦中雌激素的活性相關，但女性患者認知優勢的確切機制仍有待進一步研究。值得注意的是，女性患者在其他認知領域方面并未顯示出優勢，目前尚無法解釋女性患者為何僅在2個認知領域表現更好。

本研究結果顯示，男性精神分裂癥患者的血清FGF-2水平顯著低于女性精神分裂癥患者。相關研究[14-17]證實血漿FGF-2水平與月經周期激素變化存在密切關系，提示FGF-2水平受激素水平影響，且性激素在神經營養因子的表達和調控中發揮重要作用，高水平雌激素可能誘導FGF-2的產生和釋放。因此，女性精神分裂癥患者FGF-2水平較高可能與性激素水平有關，但不同性別精神分裂癥患者血清FGF-2水平存在差異的原因尚無法闡明，還需進一步研究證實。值得注意的是本研究未能控制女性患者的月經周期，存在不足之處，在今后的研究中應予以糾正。

本研究還發現，精神分裂癥患者血清FGF-2水平與一些認知域顯著相關且存在性別差異，即女性患者血清FGF-2水平與一些認知域具有相關性，而男性患者則無此關聯。調節FGF受體信號可以作為阿爾茨海默病的潛在療法[18], 并能夠調節衰老[19]。一項針對老年人群的研究[20]表明，血漿FGF-2水平是老年人認知功能障礙的一個生物標志物。動物實驗[21]結果顯示，多巴胺能D2受體激活調節大鼠前額葉皮層和海馬中FGF-2基因的表達。向腦室內輸注FGF-2后，海馬中新齒狀回顆粒細胞的產生和樹突生長增強[22]。FGF受體具有神經保護和記憶增強特性, FGF-2基因敲除小鼠海馬長時程增強能力明顯受損，這種損傷可通過上調FGF-2或予以重組FGF-2治療改善[21-22]。由此表明, FGF-2在學習和改善認知功能過程中起著重要作用，為本研究的相關發現提供了生物學基礎。

本研究進一步行調節分析后發現, FGF-2可調控性別與連線測驗-B評分的關系。精神分裂癥患者血清FGF-2水平與認知功能關系的性別差異可能與性激素有關，例如雌二醇可誘導FGF-2表達，海馬中雌二醇的作用可能由FGF-2介導[14, 17]。動物實驗[15-16]顯示，雌激素治療可增加海馬中FGF-2的表達。此外, RUBIN L H等[23]研究表明，催產素水平較高的女性精神分裂癥患者在面部情緒處理測試中感覺更快樂，表明催產素可能改善女性精神分裂癥患者的情緒狀態和社會交往。總之，性激素與認知功能存在密切關系，且可能由FGF-2調控。精神分裂癥患者血清FGF-2水平與認知功能關系的性別差異還可能與氧化應激有關，因為氧化應激增強會影響神經元功能并導致精神分裂癥患者神經認知功能和社會認知功能受損[24-25]。在生理條件下，女性似乎不太容易受到氧化應激的影響，因為雌激素可以發揮抗氧化作用，對精神分裂癥患者的認知功能起到保護作用[25-26]。因此，本研究發現僅女性精神分裂癥患者的FGF-2水平與執行功能和注意記憶顯著相關。

本研究存在一些局限性: ① 2種性別的樣本量均較小，且未將非典型抗精神病藥物的類型作為協變量，可能混淆研究結果; ② 未考慮一些混雜因素，如難治性精神分裂癥和性激素水平，今后的研究有必要同時確定雌激素、FGF-2與認知功能的關系，闡明可能導致性別差異的分子機制，例如雌激素是否通過影響FGF-2而改善認知功能; ③ 作為一項橫斷面研究，本研究無法確定血清FGF-2水平與精神分裂癥患者認知缺陷之間的因果關系，未來需在首次發病且從未服藥的精神分裂癥患者中進行縱向研究。

綜上所述，精神分裂癥患者血清FGF-2水平與認知障礙具有相關性，且存在性別差異。與女性精神分裂癥患者相比，男性精神分裂癥患者在注意記憶和執行功能方面的認知損害更嚴重，且血清FGF-2水平更低。此外，FGF-2與部分認知域的關聯僅在女性精神分裂癥患者中發現，進一步支持血清FGF-2水平失調可能與女性精神分裂癥患者認知障礙有關的假設。