偏頭痛患者右向左分流的發病率及右向左分流陽性對偏頭痛患者影響的調查

高星樂，孫樂球，沈媛媛，陳力宇，鄭兢

（溫州醫科大學附屬樂清醫院神經內科，浙江 樂清325600）

0 引言

偏頭痛是神經科一種常見疾病，女性中多見，男女比例約為1：3，該病嚴重影響患者生活質量，因此積極尋找偏頭痛的相關因素及早期采取干預措施，減輕患者的病痛及改善生活質量有著積極的意義。右向左分流（right-to-left shunt，RLS）是動脈與靜脈系統之間的異常通道，分為心外型和心內型，心外型分流包括肺動靜脈畸形、動脈導管未閉等，心內型分流包括心臟卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO），房間隔缺損、室間隔缺損等。卵圓孔未閉是最常見的先天性心臟病，在一般人群中的發病率高達27%[1]。近年來，有大量的研究表明右向左分流與腦卒中，偏頭痛，外周動脈栓塞，減壓病等疾病的風險有關，尤其是PFO與偏頭痛，特別是先兆性偏頭痛(migraine with aura，MA）存在明顯的相關性。本研究對我院門診偏頭痛患者相關危險因素進行橫斷面調查，調查偏頭痛患者RLS的發病率，及RLS陽性與偏頭痛患者疼痛程度、睡眠、情緒、顱內病變等關系。

1 資料和方法

1.1 一般資料

連續收集2019年6月至2020年9月我科門診的偏頭痛患者200例，本研究經樂清市人民醫院倫理委員會批準，依據赫爾辛基宣言，所有患者均給予書面簽字同意。

（1）納入標準：①其中偏頭痛入組標準：嚴格根據2004年國際偏頭痛診斷標準[2]（ICHD-3）明確診斷的患者，包括有先兆偏頭痛(migraine with aura MA）和無先兆的偏頭痛(migraine without aura MO）；②年齡：18-65歲；③患者和家屬配合完成了c-TCD的檢查。

（2）排除標準：①已知先天性心臟病患者；②嚴重的心律失常患者；③因嚴重心肺疾病、感覺性失語、認知障礙等無法配合Valsalva動作者；④TCD檢查雙側顳窗透聲欠佳者；⑤嚴重顱內外血管狹窄、不能建立靜脈通道。

（3）對照組：正常人群為性別、年齡相匹配的健康志愿者，要求既往體健：無偏頭痛、無腦梗死、無暈厥、無嚴重的心律失常及先天性心臟病病史等病史（通過詳細詢問病史、結合臨床癥狀及頭CT、MRI等影像學方法排除）。

1.2 方法

1.2.1 基本資料采集

①自制偏頭痛患者量表內容包括：一般情況：性別、年齡、頭顱MRI；②相關量表檢查：漢密爾頓焦慮量表、漢密爾頓抑郁量表、睡眠質量指數、VAS量表、HIT-6量表；③c-TCD檢查。

1.2.2 TCD發泡試驗檢查

c-TCD檢查由我院超聲科專科TCD醫師操作完成。

c-TCD由1999年威尼斯會議[3]中提出c-TCD檢查結果推薦標準：陽性結果判斷以10秒內出現微氣泡栓子信號（MB）作為陽性診斷標準。

1.3 統計學處理

應用SAS 14.0軟件包（http://www.stata.com; Stata Corporation, College Station, TX）進行統計學，對偏頭痛患者相關因素采用一般性統計描述，正態分布的計量資料用(±s)表示，多組間正態分布的計量資料的比較采用單因素方差分析；不同研究指標間關系的比較采用二分類非條件Logistic逐步回歸分析。所有統計學顯著性水平設為0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組間RLS發病率分析

本研究中，偏頭痛組RLS總發病率為40.5%，而健康對照組RLS發病率為5.33%。兩組間RLS的發病率差異有統計學意義（P＜0.01）。另偏頭痛組中，有先兆偏頭痛組，RLS的發病率為47.62%，無先兆偏頭痛組發病率為35.34%，兩組RLS的發病率差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 各組間RLS陽性率的比較(n,%)

2.2 RLS陽性與偏頭痛嚴重程度相關因素單因素分析顯示與性別、PSQI、VSA評分、HIT-6評分、HAMD評分、HAMA評分和腦白質病變有關，見表2。

表2 RLS陽性與偏頭痛嚴重程度影響因素的單因素分析

2.3 RLS陽性與偏頭痛嚴重程度的相關影響因素的Logistic多元回歸分析

以上單因素分析的可能危險因素之間可能存在較密切的聯系，有多重共線現象，引起混雜作用，因此采用非條件逐步Logistic回歸進行變量的篩選，以RLS結果為因變量，賦值為：0為RLS陰性，1為RLS陽性，以上述單因素分析結果中P＜0.1的因素為自變量，分別賦值為：性別，0 女性，1 男 性；PSQI：0 ≤ 7 分，1＞7 分；VAS 評 分，0：＜ 49 分，1：1-3分，2：≥ 4 分；HIT-6 評分，0：＜ 49 分，1：50-55 分，2：≥ 56 分；HAMA 評 分，0：0-7 分，1：7-13 分，2：≥ 14 分；HAMD 評 分，0：0-7 分，1：8-17 分，2：≥ 18 分；腦白質病變：0 無，1 有，引入非條件多因素Logistic 回歸分析。分析結果表明：RLS陽性，與偏頭痛患者VAS評分(OR=1.149，95 %CI=2.564-3.343)、HIT-6評分(OR=1.237，95%CI=2.039-2.535)、HAMA評分(OR=2.356，95 %CI=1.804-2.905)、PSQI評分(OR=3.935，95%CI=2.916-4.569)、腦 白 質 病變(OR=2.498，95%CI=1.401-4.050）有關，而與性別(OR=0.396，95%CI=2.617-3.085) 、HAMD評 分無關(OR=0.478，95%CI=1.617-4.796)。c-TCD陽性，偏頭痛患者其睡眠更差、VAS評分、HIT-6評分、HAMA評分更高、腦白質病變明顯。見表3。

表3 RLS陽性與偏頭痛嚴重程度的影響因素的Logistic回歸分析結果

3 討論

偏頭痛是一種常見的原發性頭痛，是嚴重影響患者生活質量的疾病，越來越多的研究表明偏頭痛和RLS之間存在著密切相關性。Del Sette M[4]等人最早報道了右向左分流與有先兆偏頭痛有關。該研究結果顯示RLS發病率為41%，而健康對照組中發現RLS的發病率為16%（P＜0.005），與本研究中偏頭痛患者右向左分流的總發病率為40.5%基本符合。Schwedt TJ[5]等人對偏頭痛和右向左分流兩者的雙向關系問題上進行了薈萃分析，作者發現，有先兆偏頭痛患者中右向左分流的發病率更高，同時右向左分流患者中有先兆偏頭痛發病率也是更高一些。在本研究中，200名偏頭痛患者中RLS的發病率為40.5%，RLS陽性對偏頭痛影響的單因素分析顯示與偏頭痛患者的性別、PSQI評分、VAS評分、HIT-6評分、HAMA評分、HAMD評分、腦白質病變有關（P＜0.05）。而多因素回歸分析顯示，RLS陽性，與偏頭痛患者PSQI評 分(OR=1.935)、VAS評 分(OR=1.549)、HIT-6評分(OR=1.237)、HAMA評分OR=1.356，)、腦白質病變(OR=2.098）等指標存在明顯的相關性（P＜0.05），而 與 性 別(OR=0.696) 、HAMD評分(OR=0.478)無關。因此研究認為，偏頭痛患者RLS陽性率高，TCD發泡試驗陽性，偏頭痛患者其睡眠更差、VAS評分、HIT-6評分、HAMA評分更高、腦白質病變明顯。與Schwedt TJ的研究結果基本一致。

偏頭痛目前其發病機制尚不十分清楚，目前最為廣泛認同的是皮質擴散抑制（Cortical Spreading Depres- sion，CSD）學說。CSD學說與TCD發泡試驗中人為給予靜脈微泡，再通過右向左分流導致偏頭痛的發生其原理基本一致。國外學者NozariA[6]等用小鼠頸動脈注射了微栓子模擬c-TCD的原理，發現了一部分小鼠顱內出現腦白質病變，而且該部分小鼠的疼痛癥狀較明顯，其結論與本研究中RLS陽性偏頭痛患者，其多因素分析中發現，其 VAS評分、HIT-6評分較高、腦白質病變明顯結論相一致。

此外，Stam AH[7]等認為偏頭痛與焦慮、抑郁障礙、睡眠障礙共病存在，兩者之間存在雙向關系，因為它們有著類似的解剖學基礎。但本研究發現，RLS陽性患者偏頭痛在單因素分析中與焦慮、抑郁患者存在顯著影響（P＜0.05），而在多因素分析中發現與抑郁偏頭痛患者影響不大（P＞0.05），其可能原因與抑郁患者的病例數，或者采用漢密爾頓抑郁量表可能有關系。但究竟是偏頭痛嚴重程度導致抑郁、焦慮，還是抑郁、焦慮障礙導致偏頭痛加重尚無定論。目前較為接受的觀點[8]是焦慮、抑郁障礙與頭痛之間可增加相互發病的風險。另外一項國外的調查研究顯示，通過RLS陽性與偏頭痛患者之間的嚴重程度存在因果關系[9]。其RLS陽性偏頭痛患者中睡眠質量、頭痛程度、焦慮、抑郁共病的發生均較對照組明顯，該結論與本研究的多因素分析較一致。

綜上所述，對于偏頭痛患者在門診就診中，首先需要區分是有先兆的偏頭痛還是無先兆的偏頭痛，其次對患者進行綜合分析：性別、家族史、是否有焦慮、抑郁等情緒障礙，結合VAS評分和HIT-6評分、頭顱MRI，尤其是長期患有偏頭痛的患者建議行TCD發泡試驗檢查，排除右向左的分流，這樣才有利于提高偏頭痛患者早期識別，對后期藥物選擇、減少治療費用、提高患者生活質量及依從性具有重要意義。然而，本研究也存在一定的不足和局限性。首先，納入的研究均來自單一一個研究單位溫州醫科大學附屬樂清醫院神經內科，可能存在一定的患者選擇偏倚；其中，調查分析中存在一定的主管因素，可能對結果的穩定性產生一定的影響。因此，后續應加大樣本量進行多中心研究，同時盡量選擇多的客觀指標，提高研究的穩定性。