老年 2 型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者維生素 D 影響因素的研究

張宏鳳 ，胡曉慶 ，黃紅

（1. 大理大學(xué)，云南 大理 671003；2. 昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，云南 昆明 650118；3. 云南省第一人民醫(yī)院，云南 昆明 650032）

0 引言

隨著人口老齡化的到來，相伴而來的各種老年人相關(guān)疾病不容忽視，2型糖尿病（Type 2 Diabetes mellitus，T2DM）及骨質(zhì)疏松（Osteoporosis，OP）均為老年人常見多發(fā)疾病，且二者常并存，研究顯示：我國2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松的患病率為37.8%，且隨著年齡的增長而增加[1]。

維生素D作為鈣磷調(diào)節(jié)的經(jīng)典維生素，其在骨骼代謝方面的研究已十分成熟；隨著研究的不斷深入，維生素D與糖尿病的關(guān)系也逐漸受到關(guān)注，研究表明維生素D缺乏與2型糖尿病的患病率增高有關(guān)[2]。基于維生素D與2型糖尿病及骨質(zhì)疏松均有關(guān)的結(jié)論，研究也發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者中維生素D缺乏較單純2型糖尿病及單純骨質(zhì)疏松患者都更為嚴(yán)重[3]。既往維生素D影響因素的研究多局限于其代謝途徑中的相關(guān)因素，而老年人往往多病共存，本研究在老年2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者中探討多種因素與維生素D缺乏相關(guān)性，為臨床提供更多的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 對象

選取2020年1月至2020年12月在云南省第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的60歲及以上的T2DM合并OP患者182例，其中男61例，女121例，平均年齡69（65，73）歲。維生素D缺乏組（A組）73例（40.1%）；維 生 素D不 足 組（B組）77例（42.3%）；維生素D充足組（C組）32例（17.6%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：T2DM和OP患者均符合1999年WHO制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)和1994年WHO推薦的骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：排外患有糖尿病急性并發(fā)癥、肝腎功能不全、惡性腫瘤、甲狀旁腺疾病患者；近半年內(nèi)有服用性激素、糖皮質(zhì)激素、維生素D及鈣劑等影響骨代謝藥物的患者。根據(jù)化學(xué)發(fā)光免疫法測定的血清25（OH）VitD水平，依據(jù)2011年美國內(nèi)分泌協(xié)會(huì)制定的維生素D缺乏癥臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，確定維生素D水平分組：維生素D缺乏組（A組）；維生素D不足組（B組）；維生素D充足組（C組）。 方法

1.2 資料收集

包括患者年齡、身高、體重、糖尿病病程；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血紅蛋白(HGB)、白蛋白(ALB)、甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿酸（UA）、雌二醇（E2）、睪酮（T）、三碘甲腺原氨酸（T3）、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、甲狀腺素（T4）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、25羥維生素D（25（OH）VitD）、血鈣（Ca）。

1.3 分組

依據(jù)2011年美國內(nèi)分泌協(xié)會(huì)制定的維生素D 缺乏癥臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，根據(jù)血清中25（OH）VitD的含量，將患者分為3組：維生素D缺乏組（A組）：25（OH）VitD ＜20.0 ng/mL；維生素D不足組（B組）：25（OH）VitD 為20.0～29.9 ng/mL；維生素D充足組（C組）：25（OH）VitD ≥30.0ng/mL。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理，單因素分析使用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)分析相關(guān)影響因素與25（OH）VitD水平之間的簡單相關(guān)性。多因素分析使用Logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 老年T2DM合并OP患者(A 組、B 組和 C 組)臨床資料及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)比較

三組患者中BMI、FBG、HbA1c、HGB、ALB、TG、HDL-C、UA、E2、T、FT3和Ca的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.005），見表 1。

表1 老年T2DM合并OP患者(A 組、B 組和 C 組)臨床資料及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)比較

2.2 老年T2DM合并OP患者25（OH）VitD與相關(guān)影響因素的相關(guān)性分析

相關(guān)分析結(jié)果顯示，F(xiàn)BG、HbA1c與25（OH）VitD水平呈負(fù)相關(guān)（P＜0.005）；HGB、ALB、E2、T、FT3、Ca與25（OH）VitD 水平呈正相關(guān)（P＜0.005）。年齡、糖尿病病程、BMI、TG 、TC、HDL-C、LDL-C、UA、TSH、T3、T4、FT4與25（OH）VitD水平無相關(guān)性，見表2。

表2 T2DM合并OP相關(guān)因素與25（OH）VitD的相關(guān)性分析

2.3 老年T2DM合并OP患者維生素D缺乏的相關(guān)影響因素分析

以維生素D水平為因變量（維生素D充足為1，維生素D缺乏和維生素D不足為2），以三組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素，同時(shí)相關(guān)性分析顯示可能為維生素D水平的影響因素，即FBG、HbA1c、HGB、ALB、E2、T、FT3、Ca為自變量，帶入二分類Logistic回歸分析模型，結(jié)果顯示，在T2DM合并OP患者中ALB、T是對維生素D水平有影響，ALB（OR =0.84，P＜0.05）、T（OR =0.944，P＜0.05）是維生素D缺乏的影響因素。低白蛋白血癥、睪酮是維生素D缺乏的危險(xiǎn)因素，見表3。

表3 二分類Logistic回歸分析

3 討論

3.1 低ALB、T是維生素D缺乏的危險(xiǎn)因素

維生素D缺乏是一個(gè)世界范圍性的營養(yǎng)性疾病。維生素D能夠調(diào)節(jié)鈣磷代謝，在保障骨骼的健康中具有舉足輕重的地位。同時(shí)，不可否認(rèn)的是，營養(yǎng)在骨骼健康中也起著極其重要的作用。白蛋白是營養(yǎng)評估中廣泛使用的生物指標(biāo)，低蛋白血癥是一組由多種原因引起的臨床綜合征，在臨床上十分常見。研究表明[5]低白蛋白血癥患者的維生素D結(jié)合蛋白較少，可影響維生素D向肝臟的正常轉(zhuǎn)運(yùn)及活化，故維生素D水平降低，本研究結(jié)論與之相符。有研究還發(fā)現(xiàn)低蛋白血癥還與糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[6]。但目前國內(nèi)外在糖尿病患者中維生素D與低蛋白血癥間的相關(guān)性研究較少。

一般來說，女性骨質(zhì)疏松的發(fā)生情況往往較男性更為普遍，所有，在過去的很長一段時(shí)間里，我們幾乎忽視了男性骨質(zhì)疏松的問題。而今伴隨老齡化社會(huì)的出現(xiàn)，骨質(zhì)疏松的發(fā)生在男性中也呈現(xiàn)出明顯上升的趨勢。國內(nèi)外許多研究[7]表示雄激素參與骨骼的吸收和轉(zhuǎn)換，可以一定程度上地保證骨量，而雄激素的減低對于骨質(zhì)疏松會(huì)產(chǎn)生十分重大的影響[8]。睪酮是人體循環(huán)中主要的雄激素。有研究[9]表明男性T2DM患者血清睪酮水平與維生素D水平呈正相關(guān)。另外，還有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)糖尿病的雄性大鼠經(jīng)持續(xù)12周補(bǔ)充維生素D后，睪酮分泌增加[10]。以上研究均表明睪酮與維生素D具有密切相關(guān)性，本研究結(jié)果顯示睪酮是維生素D缺乏的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與上述研究結(jié)論一致。

3.2 FBG、HbA1c與25（OH）VitD水平呈負(fù)相關(guān)

胰島素抵抗是T2DM的重要發(fā)病機(jī)制，近年來的研究提示維生素D可通過影響胰島素抵抗參與T2DM的發(fā)生[11]。但目前關(guān)于維生素D與各糖代謝指標(biāo)之間相關(guān)性的研究結(jié)論尚不一致，其中，在一項(xiàng)糖尿病患者的研究中顯示，血清1,25(OH)D3水平與空腹及餐后血糖、糖化血紅蛋白等糖代謝指標(biāo)均無相關(guān)性。造成結(jié)論的不同原因可能與選擇的指標(biāo)不同有關(guān)，我們選擇的是目前代表維生素D儲備量的25（OH）VitD，而不是活性1,25(OH)D3。血糖水平與維生素D的相關(guān)性仍有待進(jìn)一步研究。

3.3 HGB、E2、Ca與25（OH）VitD水平呈正相關(guān)

近年來研究發(fā)現(xiàn)貧血與維生素D缺乏相關(guān)[12]，但其機(jī)制仍不明確，其中鐵的調(diào)節(jié)受到格外關(guān)注，有研究表明維生素D不僅具有良好的抗炎功能，并可直接作用于抗微生物肽鐵調(diào)素。體內(nèi)鐵足夠時(shí)，鐵調(diào)素通過結(jié)合或誘導(dǎo)生成細(xì)胞膜上鐵受體來阻止細(xì)胞對鐵的吸收和釋放，還可以上調(diào)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)[13]。

雌激素和維生素 D同屬于類固醇類物質(zhì)，近年來在對骨質(zhì)疏松的研究過程中發(fā)現(xiàn)二者均與骨質(zhì)疏松癥密切相關(guān)，且二者之間可相互影響、相互作用[14]，研究發(fā)現(xiàn)雌激素可通過增強(qiáng)腎臟1α羥化酶活性，增強(qiáng)機(jī)體合成1,25二羥維生素D3的能力。

鈣是骨骼發(fā)育的基本原料。調(diào)查分析提示日常補(bǔ)充鈣劑的人群血清25（OH）VitD水平高于未補(bǔ)充鈣劑的人群。陳穎[15]等人的研究也顯示血鈣是血清25（OH）VitD的獨(dú)立相關(guān)因素，可能是因?yàn)榫S生素 D 不足時(shí)，腸道內(nèi)的鈣吸收就會(huì)減少，血鈣就會(huì)降低。因此在老年T2DM合并OP患者中補(bǔ)充維生素D的同時(shí)適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑可能提高臨床療效。

3.4 甲狀腺功能與維生素D

近年來的研究發(fā)現(xiàn)維生素D與甲狀腺疾病相關(guān)[16-17]。而流行病學(xué)調(diào)查提示T2DM患者常常合并甲狀腺功能的異常。研究[18]表明維生素D缺乏與甲狀腺功能減退明顯相關(guān)，本研究顯示僅FT3濃度與血清25(OH)VitD水平具有相關(guān)性，而T3、T4、FT4與25(OH)VitD均無相關(guān)性，與上述研究結(jié)論不完全一致，分析原因可能有：（1）低T3綜合征：即嚴(yán)重疾病狀態(tài)可導(dǎo)致循環(huán)甲狀腺激素水平的降低，老年T2DM合并OP患者的機(jī)體狀態(tài)可能影響了肝臟5-脫碘酶的合成與分泌，導(dǎo)致T4轉(zhuǎn)化成T3減少，而FT3在診斷甲狀腺疾病中較T3更敏感，故血中游離的FT3降低；研究[19]表明，F(xiàn)T3是早期甲狀腺疾病的較敏感指標(biāo)，本研究FT3與25(OH)VitD呈正相關(guān)，提示早期甲狀腺疾病患者甲狀腺功能減退越明顯，25(OH)VitD水平可能越低。TSH是反映甲狀腺功能最靈敏的指標(biāo)，研究[19]發(fā)現(xiàn)，在T2DM患者中血清25（OH）VitD水平與TSH水平呈負(fù)相關(guān)；郭麗艷[20]等人的研究在校正性別、年齡、BMI、糖尿病病程及HbA1c后，維生素D與TSH水平也呈弱負(fù)相關(guān)。而本研究顯示血清25（OH）VitD水平與TSH無相關(guān)性，可能與本研究未排除影響甲狀腺功能藥物等因素有關(guān)。

3.5 年齡、BMI、糖尿病病程、血脂、血尿酸與25（OH）VitD水平無相關(guān)性

傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為，老年人由于皮膚老化等因素，比年輕人更容易出現(xiàn)維生素D缺乏，本研究顯示在維生素D充足組、不足組及缺乏組中患者年齡逐漸增加，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異，與預(yù)期結(jié)果稍有不同，分析其原因可能與納入對象有關(guān)，本研究對象平均年齡69歲，處于我國退休年齡段，現(xiàn)實(shí)生活中這年齡段的老年人喜歡外出曬太陽、參加戶外活動(dòng)等，在飲食上甚至比年輕人攝入更多魚類等富含維生素D的食品[21]。

研究[22]表明，維生素D能夠抑制脂肪的積累。本研究顯示BMI與血清25(OH)VitD水平并無直接相關(guān)性，造成結(jié)論的不同可能與本研究對象為骨質(zhì)疏松患者有關(guān)，因?yàn)檠芯勘砻饕欢ǚ秶鷥?nèi)的BMI對骨質(zhì)疏松具有保護(hù)的作用[23]。

T2DM患者的胰島β細(xì)胞功能從胰島素脈沖式分泌異常逐漸演變?yōu)橐葝uβ細(xì)胞功能衰竭[24]。維生素D作用機(jī)制主要與改善周圍組織胰島β細(xì)胞功能、胰島素敏感性有關(guān)，因此隨著T2DM病程的進(jìn)展，維生素D水平會(huì)逐漸降低。但本研究顯示T2DM病程與維生素D無相關(guān)性，與上述研究結(jié)果較為不同，可能是隨著病程的延長患者對疾病的認(rèn)識有所提升，患者會(huì)不斷改善生活方式及進(jìn)行相應(yīng)的治療，因此并不一定出現(xiàn)更為嚴(yán)重的維生素D缺乏。

研究發(fā)現(xiàn)維生素D與多種代謝性疾病相關(guān)。血脂異常是代謝綜合征的重要組成部分之一，目前國內(nèi)外有關(guān)維生素D缺乏與血脂異常相關(guān)性的研究結(jié)論尚未達(dá)成統(tǒng)一，但大部分研究均明確提示維生素D與血脂代謝相關(guān)，也有Chen等[25]對我國中老年人群進(jìn)行現(xiàn)況調(diào)查的研究指出25（OH）VitD與血脂成分（TC、LDL-C、TG、HDL-C）均無相關(guān)性。本研究與Chen等的研究結(jié)論相同。但研究中未排除有服用降脂藥物史、飲食等因素可能影響研究結(jié)論。

有研究[26]指出，血25（OH）VitD水平與高尿酸血癥有一定的相關(guān)性，OP合并高尿酸血癥患者血清25（OH）VitD水平明顯低于單純OP患者[27]。本研究與上述結(jié)論不同，可能與飲食結(jié)構(gòu)有關(guān)，因?yàn)榫S生素D主要存在于魚油、蛋類、肝臟等食物中，而這些食物本身也是易造成血尿酸增高的高嘌呤食物。

當(dāng)然，本研究具有一定的局限性，回顧性研究的方式、病例數(shù)較少、未納入生活方式、飲食等可能影響老年T2DM合并OP的患者維生素D的其他因素，可能造成結(jié)論的偏倚。

綜上所述，老年T2DM合并OP患者維生素D缺乏受多種因素的影響。臨床上，對于這類群體，在加強(qiáng)維生素D補(bǔ)充的同時(shí)，關(guān)注這些因素對維生素D的影響，對及時(shí)、有效的預(yù)防和治療T2DM合并OP患者具有重要的臨床意義。