丙戊酸鈉聯合奧卡西平治療癲癇的不良反應的案例分析

張華，吳磊

(1. 武漢科技大學醫學院公共衛生學院，湖北 武漢 430065；2. 武漢科技大學醫學院臨床醫學系統，湖北 武漢 430065；3. 天門市第一人民醫院，湖北 天門 431700)

0 引言

癲癇(epilepsy)是大腦中的神經組織及神經元發生異常的放電，導致大腦功能發生短暫的功能障礙的一種腦神經慢性疾病[1,2]。癲癇對患者自身神經系統的正常調控和生活質量有著較為嚴重的影響，同時也是一種對生命有著較大威脅的神經系統疾病。在傳統的癲癇治療中，丙戊酸鈉通常被用作廣譜的抗癲癇藥物，該藥物具有良好的抗癲癇功效和耐受性。隨著丙戊酸鈉的普及和推廣，部分患者使用丙戊酸鈉后出現了不同程度的不良反應病癥，有極少數甚至出現致命的不良反應。同時，美國FDI藥物安全監測平臺也聲明了癲癇患者使用丙戊酸鈉可能會帶來胰腺出血、肝功能異常以及引起胎兒的基因突變等潛在的威脅[3]。為了降低丙戊酸鈉給患者帶來的不良反應，經過長時間的臨床積累發現，丙戊酸鈉與其他抗癲癇藥物進行配伍輔助使用，藥物間的協同效應能有效減輕丙戊酸鈉帶來的不良反應病癥[4]。另外，兩種藥物聯合使用，在理論上具有較好的臨床效果[5,6]。為此，本論文首先分析了患者使用丙戊酸鈉時出現的一系列不良反應、引發的因素以及應對措施，然后，以本院自2015年3月至2017年3月收治的785名使用丙戊酸鈉聯合奧卡西平治療的癲癇患者(年齡≤70歲)的病例資料及出現的不良反應及相關情況進行歸納分析，尤其對施用丙戊酸鈉聯合奧卡西平的藥理效果和抑制不良反應的機制進行了詳細的討論。

1 對象和方法

1.1 對象

本院自2015年3月至2017年3月收治的785名癲癇患者，其中男性患者為521名，女性患者為264名，并將上述患者作為臨床試驗的研究對象。使用丙戊酸鈉聯合奧卡西平治療的癲癇患者(年齡≤70歲)的病例資料，并將上述病人的入院情況、診斷資料、丙戊酸鈉聯合奧卡西平的血液濃度、病情變化、不良反應及相關情況進行歸納分析，尤其對施用丙戊酸鈉聯合奧卡西平的不良反應進行具體分析。

1.2 方法

觀察組: 觀察組的患者同時施用丙戊酸鈉和奧卡西平進行聯合治療，其中注射用丙戊酸鈉溶液(國藥準字H20084540; 成都諾迪康生物制藥有限公司)，癲癇持續狀態時靜注400mg，bid。奧卡西平片(國藥準字H20051518; 北京四環制藥有限公司) 根據體重20~25mg/kg算，每日1000~2000mg，分2~3次服用。對照組: 對照組的患者僅注射丙戊酸鈉溶液每次靜注400mg，bid。

對所有患者的基本情況應進行詳細的記錄，其中包括(癲癇發病基本情況、既往病史、用藥類型和劑量、癲癇持續時間、丙戊酸鈉聯合奧卡西平濃度)，其中血液中的丙戊酸鈉聯合奧卡西平濃度通過高效液相色譜儀測得。重點對患者使用丙戊酸鈉聯合奧卡西平的不良反應及其臨床表現進行詳盡地分析及總結。不良反應關聯性評價及等級劃分參照《國家藥品不良反應監測中心的藥品不良反應評價標準》進行判定。

2 結論

2.1 不良反應的類型及臨床表現

在785名癲癇患者的病歷資料中判斷為丙戊酸鈉聯合奧卡西平不良反應的患者有42例，其系統/組織及主要的臨床的表現如表1所示。

表1 丙戊酸鈉聯合奧卡西平不良反應累及的系統/組織和主要的臨床表現

2.2 患者發生不良反應的時間及人群分布

丙戊酸鈉聯合奧卡西平不良反應的患者有42例，其中發生不良反應的男性患者為35名(6.7%)，女性患者為7名(2.7%)；在上述不良反應患者中，年齡≤18歲的患者為29名(69.1%)，其中年齡最小的患者僅為1歲半，年齡最大的為67歲，丙戊酸鈉聯合奧卡西平所致不良反應具體的年齡段如表2所示。由表可知，兒童及青年人群發生藥物不良反應的比例相對較高，分別為31.0%和38.1%，且兒童對藥物的不良反應較為敏感，僅在用藥后37min即表現出藥物的不良反應癥狀，這可能由于兒童的血腦屏障的通透性比較強，藥物容易透過血腦屏障在腦組織中沉積，進而誘發神經系統反應。值得注意的是，中年和老年人群用藥后發生不良反應的比例相對較低，均為11.9%。從用藥到產生藥物不良反應時間方面，由于中老年人群的血腦屏障的通透性較差，即分別在用藥后121min和174min發生藥物不良反應。因此，發生藥物不良反應的患者大多為兒童和青年，且從用藥到發生藥物不良反應的時間較短。

表2 丙戊酸鈉聯合奧卡西平所致不良反應與年齡分布

2.3 不良反應與血藥濃度的關系

丙戊酸鈉聯合奧卡西平的有效治療的血液濃度范圍為60~120μg/mL，在本研究的42例不良反應樣本中，28例(66.7%)不良反應患者的血藥濃度在60~120μg/mL，另外，還有9例(21.4%)不良反應患者的血藥濃度小于60μg/mL，5例(20.8%)不良反應患者的血藥濃度在大于120μg/mL，以上表明，患者施用丙戊酸鈉聯合奧卡西平時的血藥濃度雖然處于正常值，但仍有可能發生不良反應。

2.4 不良反應對服藥依從性的影響

對患者進行丙戊酸鈉聯合奧卡西平治療后的不良反應樣本中，不良反應癥狀主要體現在藥物對患者的免疫系統和神經系統造成不同程度的不良影響，同時，丙戊酸鈉聯合奧卡西平產生的不良反應也對患者的內分泌系統造成一定程度的功能性紊亂。但患者認為注射該種防癲藥物能有效抑制病情的發展，生活能正常進行，最終權衡利弊后選擇丙戊酸鈉聯合奧卡西平繼續治療。

2.5 不良反應的轉歸

在本研究中的42例不良反應的患者中，均在天門市人民醫院神經外科治療。其中皮膚過敏反應5名(11.9%)，經過停藥，并進行脫敏治療后，患者留院觀察1周，并確認恢復后即出院；內分泌系統12名(28.6%)，經過酌情減輕丙戊酸鈉聯合奧卡西平的劑量，進行為期20天的治療后，留觀5天，確認恢復之后即出院；神經系統23名(54.8%)，經過酌情調配丙戊酸鈉聯合奧卡西平的配合比例，進行為期1月的治療后，留觀1周，確認恢復之后即出院；其他罕見不良反應(大小便失禁)為2名(4.8%)，經過停藥，并進行為期10天的治療后，留觀5天，確認恢復之后即出院。

3 討論

3.1 丙戊酸鈉聯合奧卡西平的不良反應癥狀

3.1.1 神經系統病變

在本研究中的不良反應患者中，發生神經系統病變的概率最高，總共有23例，占總不良反應患者的54.8%。上述患者在使用丙戊酸鈉聯合奧卡西平后主要表現為眩暈、頭疼、雙手細震顫、萎靡、無力、嗜睡、視物模糊、腱反射亢進，特別是患者主訴走路猶如腳踩棉花，患者表情冷淡、煩躁等。上述不良反應產生的機理主要有：（1）丙戊酸鈉能抑制腺苷酸環化酶的合成及活性，若影響到椎體外系、皮質層或小腦中環磷酸腺苷的合成以及代謝時，就會引起患者眩暈、頭疼、嗜睡、乏力以及共濟失調等癥狀，特別對患者小腿神經影響較大；（2）丙戊酸鈉聯合奧卡西平可能會影響肉堿的攝入、活性、合成以及代謝，使患者的肉堿血濃度降低，并且使患者的能量代謝受阻，其主要表現為面部表情冷淡、煩躁等癥狀。綜上，在患者康復后第一次復檢時，醫生應該對患者的神經系統進行全面復檢，并及時檢測患者的血藥濃度，將患者的藥物攝入量盡可能降至最低，以減輕患者的不良反應癥狀。

3.1.2 內分泌系統的紊亂

對癲癇患者進行丙戊酸鈉聯合奧卡西平治療后，在出現不良反應的患者中，發生內分泌系統紊亂的不良反應的患者有12例，其樣本量占總不良反應患者的28.6%。上述患者所出現不良反應的主要表現為甲狀腺功能出現異常，且甲狀腺分泌功能出現紊亂，但血鋰濃度不一定會隨之升高。根據相關文獻報道，奧卡西平會與碘化物形成絡合物，阻礙碘離子進入甲狀腺，出現繼發性甲狀腺功能異常的癥狀，其具體表現為促甲狀腺激素濃度的升高為主要依據，進而導致T3和T4的下降，不良反應嚴重的患者出現黏液性水腫等癥狀[7]。從甲狀腺功能異常的不良反應的說明書中未記載上述相關的癥狀，在整個發病的前期未出現明顯的不良反應癥狀和現象，同時，該癥狀容易被精神科的醫師所忽略，但在內分泌科已有該不良反應治療的相關報道和記載[8,9]。

3.1.3 皮膚過敏反應

在使用丙戊酸鈉聯合奧卡西平治療的不良反應樣本中，患者出現皮膚過敏的不良反應的有5例，其中占所有不良反應患者的11.9%。給癲癇患者使用丙戊酸鈉聯用奧卡西平后，部分患者表現出不同程度的不良反應，其主要表現為急性皮疹、皮膚瘙癢、黃豆粒大小的水泡以及全身不同程度的疼痛和低熱的不良癥狀。其中發生不良反應的患者皮疹消退后并無色素沉積。值得注意的是，敏感體質的癲癇患者首次接受丙戊酸鈉聯用奧卡西平治療后，患者機體并不會立即出現過敏反應(皮疹、皮膚瘙癢及低熱等癥狀)，但是在奧卡西平的作用下，患者體內產生一種特殊的抗體蛋白，當這種特殊的抗體蛋白積累到一定程度時，抗體蛋白與患者體內的抗原相結合時，使細胞釋放多種介質，導致患者使用丙戊酸鈉聯用奧卡西平后發生過敏反應。

3.1.4 不良反應引起的大小便失禁

癲癇患者在使用丙戊酸鈉聯合奧卡西平治療后，其中有2例患者出現了大小便失禁的不良反應癥狀，該不良反應患者占總不良反應患者的4.8%。上述癲癇患者表現出的主要不良反應癥狀主要表現為患者夜間會不自主排泄(大小便)，患者的排泄功能發生紊亂，大小便不受自我控制?；颊咴谑褂帽焖徕c聯合奧卡西平治療后引發的不良反應的原因主要有兩方面，第一，在逼尿肌收縮過程中外括約肌出現持續性痙攣而導致尿潴留，隨后引起充溢性尿失禁。第二，患者的上運動神經元發生病變，從而引起尿道外括約肌無抑制性松弛(伴或不伴逼尿肌的收縮)而引起尿失禁。

3.1.5 不良反應引起的肝中毒

癲癇患者使用丙戊酸鈉聯合奧卡西平后，樣本中有1例患者出現了不良反應癥狀，其具體表現為患者肝功能異常(轉氨酶水平異常高)、伴隨嘔吐、黃疸肝炎以及出現了全身出現浮腫的不良反應癥狀，考慮到該患者病情急劇惡化，當即轉入ICU治療，采取的主要醫治措施主要有肝臟排毒、血液透析等?；颊咴贗CU治療17天后，病人的不良反應癥狀逐步緩解、病情也趨于穩定，因此，考慮將病人轉入普通病區留觀。對于患者使用丙戊酸鈉聯用奧卡西平后引發的不良反應癥狀，可能是丙戊酸鈉聯用奧卡西平對肝臟的損害引起的，該假設是基于生化反應，或者是由丙戊酸鈉代謝毒性產物Δ4-VPA引起的一系列不良反應癥狀。雖然到目前為止，沒有報道來驗證丙戊酸鈉對肝臟的損傷論的正確性，但是，相關文獻報道[10]，丙戊酸鈉聯用奧卡西平所發生的不良反應的發生機制主要為特異質反應，其中與劑量關系不大。除此之外，相關報道也研究了患者使用丙戊酸鈉后引發的特異質不良反應，例如，肝功能異常和胰腺炎等[11]。本研究所收集的42例不良反應的樣本中，出現較為嚴重的不良反應的分別為大小便失禁和肝中毒患者各一例，其中大小便失禁患者的服藥期為5個月，患者年齡為39歲，患者服藥期間的藥血濃度為97.5μg/mL；其中肝中毒患者服藥期為2年零7個月，患者年齡為27歲，患者服藥期間的藥血濃度為104.1μg/mL。

3.2 丙戊酸鈉聯合奧卡西平不良反應的危險因素

從丙戊酸鈉聯合奧卡西平引起不良反應的特點和機理來看，神經系統及內分泌系統為丙戊酸鈉聯合奧卡西平引發不良反應的主要區域，其次不良反應還表現在皮膚過敏反應、大小便失禁、以及肝中毒等。其引發不良反應的患者的主要年齡在25歲以下。

3.3 丙戊酸鈉聯合奧卡西平不良反應的預防

首先，醫師應加強關于丙戊酸鈉類抗癲癇藥物不良反應癥狀的識別意識，并做好患者對自身病情的主訴記錄和分析，以便于及時預防和遏制不良反應的發生和惡化。一旦出現疑似丙戊酸鈉聯合奧卡西平不良反應癥狀時，在必要時候應實時監測患者的血藥濃度，并對患者的神經系統及內分泌系統的功能進行復查。若出現如肝中毒此類嚴重不良反應的患者，應及時實施停藥，并采取肝臟排毒措施，調劑抗癲癇藥物的成分及用量，以減輕丙戊酸鈉聯合奧卡西平對患者肝臟的損傷。