雷火灸對非小細胞肺癌患者血液高凝狀態的影響

趙怡然,徐麗霞,張夏凱,王麗君

(浙江省衢州市第三醫院,衢州 321000)

非小細胞肺癌占肺癌總數 80%以上,患者普遍存在血液高凝狀態。數據顯示,約87%的非小細胞肺癌患者出現不同程度的凝血指標異常[1]。血液高凝狀態主要表現為血液流變學異常、微循環障礙、血液凝固性增高,可促使血栓形成,誘發靜脈血栓栓塞、肺動脈栓塞、彌散性血管內凝血等腫瘤相關并發癥,提升腫瘤患者死亡率,還促進腫瘤細胞增殖、轉移,加速病情進展[2-3]。及早發現、積極干預非小細胞肺癌患者血液高凝狀態,對于減少血栓事件發生率、降低腫瘤復發轉移風險、改善患者生存質量、延長生存期具有重要意義[4]。低分子肝素、華法林是目前常用的抗凝藥物。低分子肝素較普通肝素更為安全、有效,但皮下注射易引起皮下出血、硬結[5];華法林抗凝作用不穩定,被食物、環境、藥物因素影響,易導致抗凝不足或過量[6]。艾灸治療惡性腫瘤高凝狀態的療效顯著,發揮活血化瘀功效,調節機體免疫及凝血系統功能,改善高凝狀態,提高生存質量[7-8]。故本研究采用雷火灸治療非小細胞肺癌血液高凝狀態,觀察其治療效果及對血清血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、核因子 (nuclear factor,NF)-κB的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年3月就診的非小細胞肺癌血液高凝狀態患者80例。以隨機數表法分為對照組、觀察組,每組40例。試驗期間,對照組中1例患者拒絕繼續治療,觀察組中 2例患者因路途遙遠無法堅持雷火灸治療而自愿退出。最終納入對照組39例,觀察組 38例。兩組一般資料差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 非小細胞肺癌診斷標準

經胸部CT、X線、磁共振等發現肺部腫瘤,并經病理學或細胞學確診為非小細胞肺癌。

1.2.2 血液高凝狀態診斷標準

凝血酶原時間(prothrombin time,PT)縮短＞3 s;活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)縮短＞3 s;纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)＞4.0 g/L;D-二聚體(d-dimer,D-D)＞300 μg/L;血小板(platelet,PLT)計數＞300×109/L。滿足上述2項及以上者即可確診[9]。

1.3 納入標準

①同時符合上述非小細胞肺癌、血液高凝狀態的診斷標準;②年齡 20～80歲;③分期為Ⅲ期、Ⅳ期;④預計生存期≥6個月;⑤神志清楚,依從性好;⑥簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①有心、肝、腎等其他器官嚴重疾病者;②正參加其他臨床試驗者;③嚴重過敏體質或對相關藥物過敏者;④近2周內有活動性出血者;⑤近2周內接受抗凝、溶栓、降纖等相關治療者;⑥已形成深靜脈血栓、肺栓塞者。

1.5 剔除及脫落標準

①資料不全影響療效判斷者;②試驗期間自行要求退出者;③試驗期間出現嚴重不良反應或病情危重、急需搶救者;④自行接受其他治療者。

2 治療方法

2.1 對照組

在多西他賽和順鉑化療的基礎上,予低分子肝素鈣(葛蘭素史克有限公司,國藥準字 J20130168)皮下注射,每次85 IU/(kg·bw),每日2次,化療前3 d起開始使用,至化療第4天,治療3個化療周期。具體化療方案為多西他賽(揚子江藥業集團有限公司,國藥準字H20178011)75 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液250 mL靜滴,第1天給藥;順鉑(Hospira Australia Pty Ltd,國藥準字 H20140372)25 mg/m2加入 0.9%氯化鈉注射液250 mL靜滴,第1至第3天給藥;用藥前1 d開始口服地塞米松(廣東華南藥業集團有限公司,國藥準字H44024469)8 mg/次,每日2次,連用3 d;21 d為1個化療周期。共治療3個化療周期。

2.2 觀察組

在對照組基礎上予雷火灸。取雙側足三里、肺俞、膈俞穴。將雷火灸條(趙氏雷火灸傳統醫藥研究所)一端點燃后,固定于單孔灸盒內,用松緊帶固定灸盒,使點燃的灸條對準所選穴位并與皮膚保持2～3 cm距離;同時對6個穴位進行施灸,以局部皮膚發紅、溫熱無灼痛為佳[10],每穴施灸20 min,隔日1次。共治療3個化療周期。

3 治療效果

3.1 觀察指標

3.1.1 凝血相關指標

比較兩組患者治療前后PT、APTT、FIB、D-D、PLT凝血相關指標的變化。

3.1.2 血流變學指標

比較兩組患者治療前后高切全血黏度、低切全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積的變化。

3.1.3 生存質量評分

治療前后以Karnofsky行為狀態(Karnofsky performance status,KPS)評分對患者生存質量進行評估。

3.1.4 血清 VEGF、NF-κB 水平

治療前后,抽取患者空腹靜脈血10 mL,采用酶聯免疫法測定血清VEGF、NF-κB水平。

3.1.5 不良事件

治療開始后隨訪6個月,比較兩組動靜脈血栓、慢性彌散性血管內凝血等血栓相關事件和骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能損傷發生情況。

3.2 統計學方法

采用SPSS22.0軟件進行統計分析。計數資料比較采用卡方檢驗;符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示,組內比較用配對t檢驗,組間比較用獨立樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

3.3 治療結果

3.3.1 兩組治療前后凝血相關指標比較

治療前,兩組 PT、APTT、FIB、D-D、PLT比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組PT、APTT、FIB、D-D、PLT均改善(P＜0.05),觀察組優于對照組(P＜0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后凝血相關指標比較 (±s)

表2 兩組治療前后凝血相關指標比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數 時間 PT(s) APTT(s) FIB(g/L) D-D(μg/L) PLT(×109/L)對照組 39 治療前 8.89±1.64 23.69±3.02 4.78±0.71 367.43±71.07 334.74±59.93 299.27±59.58觀察組 38 治療前 9.15±1.78 23.05±3.33 4.97±0.68 373.72±79.18 348.05±60.05治療后11.35±1.86images/BZ_71_953_2943_972_2992.png31.48±5.46images/BZ_71_1245_2943_1264_2992.png治療后13.51±2.482)images/BZ_71_953_3087_972_3136.png3.23±0.58images/BZ_71_1519_2943_1537_2992.png259.16±43.37images/BZ_71_1846_2943_1865_2992.pngimages/BZ_71_2180_2943_2199_2992.png34.52±5.892)images/BZ_71_1245_3087_1264_3136.png2.92±0.442)images/BZ_71_1519_3087_1537_3136.png188.37±35.882)images/BZ_71_1846_3087_1865_3136.png219.19±40.512)images/BZ_71_2180_3087_2199_3136.png

3.3.2 兩組治療前后血流變學指標比較

治療前,兩組高切全血黏度、低切全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組高切全血黏度、低切全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積均降低(P＜0.05),觀察組低于對照組(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血流變學指標比較 (±s)

表3 兩組治療前后血流變學指標比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數 時間 高切全血黏度(mPa·s)低切全血黏度(mPa·s) 血漿黏度(mPa·s) 紅細胞壓積(%)對照組 39 治療前 5.81±1.23 19.65±4.41 2.71±0.64 52.11±3.98 46.90±3.34觀察組 38 治療前 6.22±1.20 18.64±4.50 2.73±0.54 53.24±3.79治療后5.12±0.95images/BZ_72_975_798_994_846.png14.45±3.87治療后4.48±0.792)images/BZ_72_975_942_994_990.pngimages/BZ_72_1378_798_1397_846.png2.28±0.43images/BZ_72_1763_798_1782_846.pngimages/BZ_72_2148_798_2167_846.png12.03±2.242)images/BZ_72_1378_942_1397_990.png1.80±0.332)images/BZ_72_1763_942_1782_990.png42.00±2.912)images/BZ_72_2148_942_2167_990.png

3.3.3 兩組治療前后KPS評分比較

治療前,兩組 KPS評分比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后,對照組KPS評分無明顯改善(P＞0.05),觀察組KPS評分明顯升高(P＜0.05),且高于對照組(P＜0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后KPS評分比較 (±s,分)

表4 兩組治療前后KPS評分比較 (±s,分)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數 時間 KPS對照組 39 治療前 67.18±11.91治療后68.46±8.12觀察組 38 治療前 68.95±11.09治療后78.95±15.382)images/BZ_72_1132_1806_1151_1855.png

3.3.4 兩組治療前后血清VEGF、NF-κB水平比較

治療前,兩組血清VEGF、NF-κB水平比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后,對照組血清VEGF水平明顯降低,血清 NF-κB水平無明顯變化(P＞0.05),觀察組血清VEGF、NF-κB水平均降低(P＜0.05),且低于對照組(P＜0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后血清VEGF、NF-κB水平比較 (±s)

表5 兩組治療前后血清VEGF、NF-κB水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數 時間VEGFimages/BZ_72_737_2454_868_2503.pngNF-κBμimages/BZ_72_1055_2454_1073_2503.pngimages/BZ_72_1095_2454_1170_2503.png對照組 39 治療前 659.71±136.87 11.14±2.16 511.60±112.71 10.48±2.97觀察組 38 治療前 649.33±149.93 11.49±2.55治療后images/BZ_72_886_2598_904_2647.png治療后448.10±102.532)images/BZ_72_886_2742_904_2791.png8.18±1.862)images/BZ_72_1158_2742_1177_2791.png

3.4 兩組不良反應比較

治療開始后隨訪6個月,無失訪病例。隨訪期間,對照組發生靜脈血栓8例,彌漫性血管內凝血1例,血栓相關事件發生率為23.1%;觀察組發生靜脈血栓2例,未發生彌漫性血管內凝血,血栓相關事件發生率為5.3%。觀察組血栓相關事件發生率低于對照組(P＜0.05)。對照組發生骨髓抑制12例(30.8%),胃腸道反應19例(48.7%),肝功能損傷3例(7.7%);觀察組發生骨髓抑制7例(18.4%),胃腸道反應6例(15.8%),肝功能損傷2例(5.3%)。觀察組胃腸道反應發生率明顯低于對照組(P＜0.05),兩組骨髓抑制、肝功能損傷的發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

4 討論

血液高凝狀態的形成與肺癌細胞合成釋放凝血因子增多、血管內皮損傷、抗凝與纖溶系統紊亂、細胞因子異常分泌等機制相關,老年、長期臥床、手術、放化療、中心靜脈置管等因素亦明顯增加非小細胞肺癌患者血液高凝狀態的形成風險[11-12]。血液高凝狀態是肺癌生長、轉移的關鍵因素。血液黏度增加,流速減慢,循環腫瘤細胞更易附著于血管壁或血栓;活化的血小板可保護肺癌細胞不被機體識別,參與腫瘤細胞的免疫逃逸;高水平的FIB可作為腫瘤新生血管的支架,促進血管生成,參與循環腫瘤細胞的定植與轉移[13-14]。因此,采取有效的抗凝治療不僅可減少血栓相關事件的發生,還可減緩非小細胞肺癌進展。

低分子肝素是治療惡性腫瘤血液高凝狀態較為理想的藥物。其有明顯的抗凝血因子Xa活性,可刺激血管內皮釋放纖溶酶原激活物,增強纖維蛋白溶解,增強內皮細胞抗血栓作用,以改善血液高凝狀態[15]。此外,低分子肝素還通過干擾細胞間黏附、抑制肺癌細胞類肝素酶表達、抑制腫瘤新生血管及淋巴管的形成等,發揮潛在的抗腫瘤作用[16]。梁柳丹等[17]將非小細胞肺癌患者分為對照組予多西紫杉醇＋順鉑,觀察組予多西紫杉醇＋順鉑＋低分子肝素鈣,結果顯示觀察組1、2、3年生存率均顯著高于對照組,治療后觀察組PT、APTT、FIB、D-D明顯改善,說明低分子肝素可同時改善非小細胞肺癌患者的生存率及凝血功能。

非小細胞肺癌屬中醫學“肺積”“息賁”等范疇,以正氣虧虛為發病基礎。肺氣不足,邪毒襲肺,血瘀、痰濁、邪毒相互糾結,日久形成有形之腫瘤。氣虛、痰濁、毒聚皆可致血瘀,故肺癌患者普遍存在血瘀之證,表現為癥瘕積塊、血液“濃、黏、凝、聚”狀態[18]。可見,氣虛血瘀貫穿本病發生發展始終,與患者機體免疫功能低下、血液高凝傾向相吻合,治療非小細胞肺癌血液高凝狀態當以益氣活血為原則。

雷火灸在艾絨基礎上,添加羌活、麝香、木香、乳香等中藥粉末,燃燒溫度可達 240 ℃,較普通艾灸熱力更高、滲透性更強[19]。其燃燒時形成的藥物因子,通過熱力作用,深透至相應腧穴、經絡,溫經通絡、活血化瘀、益氣扶陽之效顯著。所灸穴位中,足三里為胃經下合穴、強壯保健要穴,有調補脾胃、補益氣血、扶正培元功效。動物實驗表明,麥粒灸足三里穴干預Lewis肺癌模型裸鼠可抑制瘤體生長,提高生存狀態,延長生存天數,改善白介素-6、信號傳導與轉錄激活因子-3的表達[20]。肺俞為肺之背俞穴,是治療肺疾要穴,灸之可調理肺氣,增強肺輔心行血作用。膈俞是血會,有補血化瘀、理氣通脈之效,可治療一切血證。以上諸穴相配,共奏扶正益肺、化瘀行血、抗癌解毒之功。

本研究結果顯示,治療后兩組PT、APTT、FIB、D-D、PLT均改善,觀察組優于對照組;兩組高切全血黏度、低切全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積均降低,觀察組低于對照組;對照組KPS評分無明顯改善,觀察組KPS評分明顯升高,且高于對照組;觀察組胃腸道反應發生率明顯低于對照組,兩組骨髓抑制、肝功能損傷的發生率無統計學差異。這提示,雷火灸能改善非小細胞肺癌患者的血液高凝狀態,提高生存質量,減輕化療引起的胃腸道反應。

治療開始后隨訪 6個月,其間觀察組血栓相關事件發生率低于對照組,其中對照組出現 1例彌漫性血管內凝血的嚴重事件,觀察組則未有彌漫性血管內凝血發生。究其原因,雷火灸發揮補氣行血、化瘀抗癌功效,有效降低了FIB、D-D、PLT水平及高切全血黏度、低切全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積水平,改善了非小細胞肺癌患者血液高凝狀態,從而有效降低患者發生靜脈血栓、彌漫性血管內凝血等血栓相關事件的風險。

本研究還監測治療前后兩組血清VEGF、NF-κB水平。腫瘤組織缺氧誘導的VEGF高表達,可促進血管內皮細胞有絲分裂、腫瘤血管新生形成,加快局部腫瘤生長及遠處轉移[21]。新生血管結構缺乏完整性,管壁薄弱,易發生損傷,引發血小板聚集,刺激凝血系統激活,且新生血管通透性增加,致血漿外滲、血液濃縮,引起高凝狀態[22]。NF-κB在腫瘤病情發展過程中占有重要地位,可調節多種細胞因子表達,促進細胞增殖、腫瘤轉移及血管生成[23]。NF-κB又增加VEGF、血管性血友病因子、組織因子、環氧化酶2等水平,促使粒細胞、血小板黏附在血管內皮上,加重局部炎性反應,引起機體凝血功能異常、血黏度增加,促進惡性腫瘤高凝狀態形成[24]。可見,VEGF、NF-κB均與惡性腫瘤高凝狀態密切相關,調節 VEGF、NF-κB的表達可能是改善腫瘤高凝狀態及抑制腫瘤增殖、轉移的關鍵。本研究中,治療后,對照組血清VEGF水平明顯降低,血清NF-κB水平無明顯變化,觀察組血清VEGF、NF-κB水平均降低,且低于對照組,表明雷火灸可調節血清VEGF、NF-κB水平,雷火灸改善非小細胞肺癌患者血液高凝狀態的作用機制可能與此有關。

綜上所述,在化療聯合低分子肝素鈣基礎上,雷火灸可改善非小細胞肺癌患者的血液高凝狀態,提高其生存質量,降低血栓相關事件發生幾率,減輕化療引起的胃腸道反應,并調節血清VEGF、NF-κB水平。