肺癌放射性肺炎嚴重程度的影響因素分析

田輝 許霞 韓利會 楊秋安

肺癌是對人類生命健康威脅最大的惡性腫瘤。大部分肺癌患者確診時已為中晚期。數據顯示，2012—2014年，中國Ⅲ～Ⅳ期肺癌占比為 64.6%[1]。 隨著醫療水平的發展，我國肺癌年齡標化5年生存率在 2003—2015年間略上升，但仍低于20.0%[2]。 放療是肺癌治療中重要的治療手段。放療時，肺組織接受超過一定劑量的照射，會產生不同程度的肺損傷，發生放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)。RP多發生在放療結束后的1～9個月，嚴重影響患者生活質量及治療效果。目前研究發現RP的發生與多種因素有關，包括年齡、基礎肺疾病、吸煙狀況等[3-4]，但對發生RP患者的預后的影響因素研究相對較少。本研究將探討影響放射性肺炎患者嚴重程度的相關因素，為提前干預治療以減輕放射性肺炎的嚴重程度提供實證依據，現報道如下。

資料與方法

一、臨床資料

回顧分析2010年1月-2021年10月我院收治的發生放射性肺炎的肺癌患者的臨床資料。入組標準：1)年齡18歲以上；2)病理證實為肺癌；3)既往接受過胸部放療；4)根據RTOG標準，臨床診斷為2級及以上的放射性肺炎。排除標準：1)存在不能與放射性肺炎相鑒別的其他肺部病變的患者；2)合并其他臟器嚴重器官功能不全者。此研究被山東大學齊魯醫院倫理委員會批準，批號[KYLL-2021(KS)-644]。入組患者在出現癥狀后，于我院住院，根據嚴重程度給予激素、抗生素、化痰、吸氧甚至氣管插管等治療。吸煙指數=每天吸煙支數×吸煙年數。

二、放射性肺炎的診斷標準及嚴重程度分級標準

放射性肺炎的診斷：①胸部放療史; ②癥狀及體征: 干性嗆咳，進行性氣急，以及肺部濕啰音; ③胸片、CT 或MRI檢查可見肺部炎癥和纖維化表現; ④肺功能的改變。根據臨床癥狀嚴重程度按照美國腫瘤放射治療協作組( Radiation Therapy Oncology Group，RTOG) 行放射性肺炎 RTOG分級，把放射性肺炎分0～4級：0級，治療后同治療前無改變；1級，輕度干咳，或勞累之后有呼吸困難；2級，休息時可無呼吸困難，但勞力活動有呼吸困難，不間斷的咳嗽，需要麻醉性鎮咳藥治療；3級，休息時有呼吸困難，重度咳嗽以致鎮咳藥物難以止咳，需要持續吸氧，并需要糖皮質激素積極治療 并預防感染；4級，呼吸功能不全，需要輔助通氣。

三、統計學方法

結 果

一、研究對象基本特征

共116例患者，其中男性89(76.7%)例，女性27(23.3%)例；平均年齡62.73±9.99歲(range: 39～83)。吸煙指數小于400的患者有34(29.3%)例，≥400的患者有82(70.7%)例；有飲酒史的患者有80(69.0%)例，無飲酒史的患者有36(31.0%)例；化療同步的患者有51(44.0%)例；有肺部基礎疾病的患者有19(16.4%)例；腫瘤臨床分期I～Ⅱ期的患者有32(27.6%)人，Ⅲ期的患者有65(56.0%)人，Ⅳ期的患者有19(16.4%)人；非小細胞癌的病人有87(75.0%)例，小細胞癌的病人有29(25.0%)例。詳見表1。

表1 116例肺癌放射性肺炎患者基本特征

二、放射性肺炎嚴重程度的影響因素

表2結果顯示，經單因素分析后，性別(χ2=8.660,P=0.009)、吸煙指數(χ2=16.824,P<0.001)和有無飲酒史(χ2=11.725,P=0.003)與放射性肺炎嚴重程度顯著相關。

表2 不同分級放射性肺炎患者的臨床特征

在單因素分析的基礎上，我們將繼續探究RP患者的臨床特征對放射性肺炎嚴重程度的影響，以2級放射性肺炎為參照組，進行多元Logistic回歸分析，變量賦值情況(見表3)。研究發現，吸煙指數≥400的患者被診斷為3級(OR=5.71,P<0.05)和≥4級(OR=89.62,P<0.05)放射性肺炎的概率更高，具體結果(見表4)。

表3 變量賦值情況

表4 不同放射性肺炎分級的Logistic回歸分析

討 論

放射性肺炎是胸部腫瘤放療過程中常見的不良反應，常發生于放療結束后的1～9個月，其發生率約為10%～30%[5]。病理表現為肺毛細血管通透性增加、肺泡壁水腫、纖維性滲出、肺表面活性物質減少、透明膜形成，甚至出現肺萎陷[6-7]。研究數據表明，多種因素參與放射性肺炎的發生，包括腫瘤放療劑量、腫瘤大小、是否合并肺基礎疾病、生物學因素、遺傳及個體敏感性差異等[8]。放射性肺炎根據其臨床癥狀嚴重程度可分為5級，Ⅱ級至Ⅳ級需要及時有效的治療進行干預。早期診斷和治療可降低約10%的放射性肺炎相關的死亡率[9]。因此，尋找與放射性肺炎嚴重程度相關的影響因素，早期干預和治療，對改善放射性肺炎患者預后十分重要。本研究通過分析116例Ⅱ～V級放射性肺炎患者的臨床資料，探討BMI、吸煙指數、年齡、放療劑量與肺癌患者放射性肺炎嚴重程度的關系。該回顧性研究結果顯示，吸煙指數≥400的患者放射性肺炎的嚴重程度顯著高于<400時的患者。

目前吸煙指數與放射性肺炎嚴重程度相關的機制尚不明確。其可能機制與患者血清中炎癥因子升高相關。研究顯示，吸煙可顯著提高患者血清中TGF-β水平[10-11]。TGF-β使正常的成纖維細胞的表型發生轉化，成纖維細胞不斷的分裂、增殖、分化及成熟，進而合成大量膠原蛋白，致使肺間質的膠原蛋白成分異常增多，從而促進了肺纖維化的發生。有文獻報道，血清中TGF-β與放射性肺炎的發生及嚴重程度密切相關[12]。而升高的TGF-β水平，也可間接參與肺組織炎癥及纖維化的過程[13]。此外，吸煙會加重炎癥反應,產生大量的TNF-α、IL-6等炎癥因子[14]。在放射性肺炎發生學說之一的細胞因子學說中，TNF-α、IL-6、TGF-β水平升高，均會增加放射性肺損傷發生風險[15]。而肺泡巨噬細胞在發生放射性肺炎時，會合成釋放TGF-β1，在促進肺纖維化的同時，刺激肺損傷區的單核巨細胞及炎癥細胞釋放TNF-α、IL-6產生細胞因子的瀑布級聯效應，加速、加重肺損傷，因此TGF-β是目前被國內外學者公認的與放射性肺炎的發生和發展關系最密切的介導因子[16]。

單因素分析發現，性別、飲酒史與吸煙指數與放射性肺炎嚴重程度顯著相關。陳榮輝[17]、黨焱[18]等研究報道，男性患者相較于女性更易發生放射性肺炎，而本研究納入的樣本中，男性患者發病人數也明顯高于女性患者，與前人研究結果一致。此外，本研究進一步發現，男性患者更易發生高級別放射性肺炎。飲酒史患者較無飲酒史者易出現高級別RP，其原因可能為酒精暴露可以影響免疫系統間接損傷肺組織[19]，提高放射性肺炎嚴重程度的級別。經多因素分析時發現，僅有吸煙指數與RP的嚴重程度相關，除上述可能原因外，還可能同性別之間本身存在的差異相關：男性患者更易出現大量吸煙及飲酒史。

有研究表明，同步放化療并未明顯增加嚴重RP的發生[20]，我們的研究結果與該結論一致。根據既往研究，糖尿病被認為是發生放射性肺炎的高危因素[21]，其原因可能為長期高糖狀態導致T細胞比例失調，機體免疫功能紊亂，加重放射性肺炎的炎癥反應所致[22]。本研究結果與該結論不一致，可能與樣本量小有關。

該研究探討了吸煙指數對放射性肺炎嚴重程度的影響，指出吸煙指數≥400的肺癌患者發生放射性肺炎時嚴重程度更高，提醒我們高吸煙指數可能為高分級放射性肺炎的不良影響因素。對該部分患者，是否可以通過提前給予漢防己甲素[23]、阿米福汀[24]、沙參麥冬湯[25]、防纖湯[26]等能減輕放射性損傷的藥物，以預防高分級RP的發生需要進一步的臨床研究。