成人腺病毒肺炎臨床特征分析

劉斌 謝波 黃彭 劉雙柏 梁彥超 陳芳瑋 徐藤娟

社區(qū)獲得性肺炎(community-acquiredpneumonia，CAP)仍是一種常見疾病，其發(fā)病率和死亡率較高。死亡率從<1%到48%不等，與高齡、基礎疾病和肺炎嚴重程度相關[1]。國內一項研究顯示，27.5% CAP是由病毒引起的，而腺病毒感染約占CAP的4.2%[2]。腺病毒肺炎通常局限于新生兒、免疫缺陷宿主和學校或軍營人群，嚴重腺病毒肺炎常見于免疫缺陷患者[3]。然而，隨著病毒篩查技術的進步和廣泛應用，腺病毒肺炎的散發(fā)性病例以及免疫正常成人重癥CAP暴發(fā)流行報道的越來越多[4]。而成年腺病毒肺炎在流行病學和臨床特征方面國內報道不多。現(xiàn)報告湖南省株洲市中心醫(yī)院確診的8例成人腺病毒肺炎患者，分析其臨床特征及預后。

資料與方法

一、一般資料

2019年5月至2021年8月收住我院，病原學確診的成人腺病毒肺炎8例患者的臨床資料進行回顧性分析。本研究經(jīng)湖南省株洲市中心醫(yī)院倫理委員會審查批準(批準號：ZZCHE2021125-01)。

1.腺病毒肺炎的診斷標準[5]：根據(jù)流行病學史、臨床癥狀和體征、一般實驗室檢查、肺部影像學檢查、病原學檢測陽性明確診斷。符合下列一種或幾種檢測方法陽性即為病原學陽性。①咽拭子實時定量PCR法檢測腺病毒特異性核酸陽性；②血清腺病毒特異性IgM抗體陽性；③急性期與恢復期雙份血清標本腺病毒特異性IgG抗體4倍以上升高。

2.納入標準：年齡大于18歲；符合上述腺病毒性肺炎的診斷標準。排除標準：①中性粒細胞計數(shù)<0.5×109/L；②存在活動性實體器官、血液系統(tǒng)惡性腫瘤或持續(xù)化療；③顯著的免疫缺陷(如低γ球蛋白血癥)；④人類免疫缺陷病毒(HIV)感染CD4計數(shù)<200/mL；⑤免疫抑制治療(如甲氨蝶呤、他克莫司等)、大劑量皮質類固醇(潑尼松每日≥30 mg)或免疫單克隆抗體(如利妥昔單抗、英夫利昔單抗等)。

二、方法

收集患者臨床資料，包括年齡、性別、臨床表現(xiàn)；實驗室指標，包括血常規(guī)、C-反應蛋白(Creactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、白蛋白(albumin，ALB)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酰氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血氣分析；影像學檢查；病原學送檢的標本和確診方法；以及臨床治療及預后。

三、統(tǒng)計學方法

結 果

一、一般資料

8例患者均為男性，年齡36～56歲，中位年齡48.5歲。既往患再生障礙性貧血(非重型)1例，未予治療；慢性乙肝1例，其余6例體健。長期吸煙6例，其中重度吸煙5例(≥20包年)。住院日5～21d，平均(11.1±5.7)d(見表1)。

二、臨床表現(xiàn)

8例(100%)患者均表現(xiàn)為高熱，體溫峰值為 39.1～40.0 ℃，平均(39.6±0.3)℃。咳嗽6例(75%)，咳痰5例(62.5%)，痰中帶血1例(12.5%)，病程中出現(xiàn)氣促4例(50%)。其余伴隨癥狀包括肌肉酸痛(62.5%，5/8)，畏寒(62.5%，5/8)，頭痛(50%，4/8)，乏力(37.5%，3/8)，寒戰(zhàn)(25%，2/8)，咽痛(25%，2/8)，頭暈(12.5%，1/8)，胸痛(12.5%，1/8)，腹瀉(12.5%，1/8)(見表1)

三、實驗室檢查

7例(87.5%)患者初診時白細胞正常，1例(12.5%)升高，白細胞5.66(5.24，6.45)×109/L；中性粒細胞百分數(shù)(82.0±7.6)%；淋巴細胞計數(shù)(0.74±0.28)×109/L；血小板計數(shù)118.5(105，185)×109/L。血生化檢查：C-反應蛋白101.6(56.4，170.2)mg/L；降鈣素原0.42(0.13，1.23)ng/mL；血沉22.5(20，75.5)mm/1 h；谷草轉氨酶49(42，194)U/L；谷丙轉氨酶44.5(33，73)U/L；肌酸激酶530.5(218，1768)U/L；乳酸脫氫酶505(342，1203)U/L；白蛋白(32.1±4.6)g/L；尿素氮(6.25±2.7)mmol/L；最低氧合指數(shù)(185±103)。7例(87.5%)患者均伴有肝功能異常，表現(xiàn)為AST和(或)ALT升高，AST最高值為434 U/L，ALT最高值為184 U/L。6例(75%)患者CK明顯增高(>400 U/L)，最高達3203 U/L。5例(62.5%)患者LDH明顯增高(>500 U/L)，最高達1781 U/L(見表2)。

表1 8例患者基線特征、臨床表現(xiàn)及胸部CT表現(xiàn)

表2 8例腺病毒肺炎患者實驗室檢查結果

四、影像學檢查

8例患者入院時均接受了胸部CT檢查，病變以右側多見(50%，4/8)，雙側次之(37.5%，3/8)，左側發(fā)生者較少(12.5%，1/8)。表現(xiàn)為斑片狀或大片實變影，或伴支氣管充氣征，也可表現(xiàn)為團片狀實變影或伴GGO。團片狀實變影、周邊為GGO 5例(62.5%)；支氣管充氣征2例(25%)；蜂窩狀間質性改變1例(12.5%)；雙肺彌漫性病變1例(12.5%)；胸腔積液1例(12.5%)；其中1例起病初期為左下肺團片狀實變病變影周邊為GGO，后進展為雙肺多發(fā)斑片、斑片實變影(病例8)(見表1，圖1～9)

圖1～9 8例患者胸部CT表現(xiàn)。圖1(患者1)入院3d右下肺大片狀實變影，周邊為GGO，伴胸腔積液 圖2 (患者2)入院5d雙肺彌漫性斑片狀影、GGO改變，伴支氣管充氣征 圖3 (患者3)右下肺團片狀實變影，周邊為GGO 圖4 (患者4)入院1d右下肺團片狀實變影，灶周為GGO 圖5 (患者5)入院3d左下肺團片狀實變影，灶周為GGO 圖6 (患者6)入院2d雙下肺斑片實變影，蜂窩狀間質性改變 圖7 (患者7)入院1d斑片狀實變影，伴支氣管充氣征 圖8 (患者8)入院1d左下肺團片狀實變影，灶周為GGO 圖9 (患者8)入院7d進展為雙肺多發(fā)斑片、大片狀實變影

五、病原學送檢標本和檢測方法

4例患者送檢標本為咽拭子，3例為血液，1例為支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)進行病原體檢測。其中4例(50%)患者通過NGS技術檢測發(fā)現(xiàn)腺病毒核酸陽性，序列數(shù)為5～67；另外4例(50%)通過咽拭子實時定量PCR法檢測腺病毒特異性核酸陽性，病毒載量為1330～2390000copies/mL。NGS檢測合并的病原菌包括鮑曼不動桿菌、皰疹病毒4型。NGS腺病毒分型：55型3例(37.5%)；35型1例(12.5%)(見表3)

表3 8例患者病原學檢測結果、治療方案及預后

六、治療和預后

8例患者初始經(jīng)驗性治療均使用了一種或多種廣譜抗生素，病例2先后使用了六種抗生素。其中7例(87.5%)患者初始治療時使用了抗病毒藥物，僅病例8初始治療未加抗病毒藥物。6例(75%)患者在病程中使用了甲潑尼龍。其他治療包括吸氧和呼吸支持。病原菌明確后，5例(62.5%)患者應用了免疫球蛋白3～5天，使用更昔洛韋或聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療4例(50%)；3例(37.5%)明確診斷后病情好轉，除入院時給予的抗病毒藥物，未再加其他抗病毒藥物；其中1例(12.5%)使用西多福韋抗病毒治療。病例2、8為重癥肺炎，入住重癥監(jiān)護室均予氣管插管及機械通氣治療，機械通氣時間分別為5d、15d，且發(fā)生醫(yī)院獲得性肺炎，鮑曼不動桿菌為主要病原菌。病例2由于經(jīng)濟原因放棄治療，病例8使用了ECMO，均死亡。另外6例(75%)好轉出院。

討 論

人類腺病毒是一組雙鏈、無包膜DNA病毒，屬于腺病毒科哺乳動物腺病毒屬，普遍存在于環(huán)境中，也是呼吸道感染的常見原因，目前已發(fā)現(xiàn)51個血清型和70多個基因型[6]。腺病毒感染是一種急性傳染性疾病，可累及全身多個系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽和咽痛，累及消化道可表現(xiàn)為惡心、腹瀉等，也有出血性結膜炎的報道[7]。本研究中8例患者均表現(xiàn)為高熱(>39.0℃)，多數(shù)有咳嗽、咳痰，伴隨有咽痛、頭痛、肌肉酸痛、乏力等流感樣癥狀。Yoo等對腺病毒肺炎的發(fā)熱特點進行分析，顯示腺病毒肺炎組比腺病毒陰性組發(fā)熱時間更長、更高，同時重癥患者的發(fā)熱持續(xù)時間較長[8]。青壯年男性是重癥腺病毒肺炎的易感宿主，其中AdV-55型是最常見的血清型。TAN等一項研究顯示，15例腺病毒導致的重癥肺炎中HAdV-55型占11例，7型占2例。本研究中2例重癥患者均為青壯年，經(jīng)NGS檢測，1例為HAdV-55型，1例為HAdV-35型。

腺病毒肺炎發(fā)病早期外周血白細胞總數(shù)多數(shù)正常，淋巴細胞均降低，半數(shù)患者PCT正常，合并細菌感染時或并發(fā)膿毒癥時明顯升高，多數(shù)患者血沉輕度升高(中位數(shù)為22.5mm/1 h)，多數(shù)患者轉氨酶、CK及LDH升高。腺病毒肺炎胸部CT影像學有一定特征。其影像異常出現(xiàn)早、進展迅速，病灶可單發(fā)或多發(fā)，呈斑片狀或大片實變影，也可表現(xiàn)團片狀實變影或伴磨玻璃影，以及雙肺間質改變。腺病毒肺炎的典型病理改變是細胞溶解、出血性壞死、嚴重充血和肺實變[9]。Clark報道，在22例具有免疫能力的腺病毒肺炎成人患者中，廣泛的雙側間質影是最常見的異常影像[9]。但越來越多的研究支持實變是成人腺病毒肺炎的主要影像學特征，而不是間質改變[4, 10]。斑片狀GGO伴或不伴實變在免疫功能低下和免疫功能正常的患者中均較常見[11]。GGO反映急性彌漫性肺泡損傷，包括透明膜形成、間質淋巴細胞浸潤、Ⅱ型細胞增生、肺泡內出血、水腫和纖維蛋白沉積[12]。在我們的研究中，5例表現(xiàn)為實變伴周圍GGO，1例為彌漫性GGO。Hwang等人[13]總結出腺病毒肺炎中，右下葉是好發(fā)部位。Gu研究[14]顯示，無ARDS腺病毒肺炎患者多為單葉或節(jié)段性實變，而ARDS腺病毒肺炎患者多為雙葉或多葉性實變。胸腔積液在腺病毒肺炎中不太常見[15]。本研究中，4例患者病灶位于右側，占50%，左側較少，2例重癥患者并發(fā)ARDS，均為雙側多發(fā)病灶，僅1例出現(xiàn)胸腔積液，與既往研究一致。

腺病毒肺炎病原學診斷較困難。腺病毒可通過直接或間接免疫熒光、常規(guī)或小瓶培養(yǎng)或PCR在受感染部位(如鼻咽拭子、支氣管肺泡灌洗液、尿、便、血)檢測到[16]。常規(guī)技術的病毒培養(yǎng)是金標準，但病毒培養(yǎng)敏感性較低，而且周期較長[17]，不利于疾病的早期診斷。鼻咽拭子或支氣管肺泡灌洗液等標本PCR檢測，是目前最常用的診斷方法，具有快速、敏感等優(yōu)點，而且可通過病毒載量多少來評估治療的效果[18]，但它與臨床表現(xiàn)或疾病嚴重程度無關[19]。NGS對病原菌鑒定具有較高的敏感性，同時具有檢測時間短，同時可對病毒進行分型。NGS檢測的標本可以是體液或組織，對于個別難以獲得合格標本患者，外周血是容易獲取的。通過檢測血液、BALF等檢測腺病毒的NGS在臨床上已經(jīng)有較廣泛的應用[20-21]。本研究中4例通過NGS檢測診斷，其中2例檢測標本為BALF，2例為血液。而另外4例由咽拭子PCR核酸定量診斷，但不能進行腺病毒分型。在臨床診斷實驗室中，腺病毒分子分型并不是常規(guī)檢查，但它對腺病毒相關疾病流行病學研究具有重要意義，但在個別患者中實用價值有限[3]。

成人腺病毒肺炎但大多是輕度和自限性的，而未經(jīng)治療的重癥患者死亡率超過50%[3]。目前還沒有抗病毒藥物被批準用于治療腺病毒肺炎，臨床上應以對癥支持、提高機體免疫力和針對并發(fā)癥的治療為主[5]。阿昔洛韋、更昔洛韋、奧司他韋和利巴韋林均在臨床上廣泛應用，而西多福韋越來越多的被應用于重癥患者，但該藥可及性低，國內多數(shù)醫(yī)院無藥。西多福韋是一種抑制DNA聚合酶的胞嘧啶核苷酸類似物，在目前可用的抗病毒藥物中對腺病毒具有最大的體外活性，是首選的治療藥物[3]。標準劑量為1mg/kg，每周2次或5 mg/kg，每1～2周1次。治療的持續(xù)時間幾周到幾個月，取決于臨床反應或持續(xù)至腺病毒的根除。西多福韋通常具有良好的耐受性，主要不良反應包括腎毒性、骨髓抑制和葡萄膜炎，使用過程中需定期監(jiān)測腎功能[3,19]。Kim等[22]一項研究顯示，早期使用西多福韋對6例免疫功能患者可能有效果，但缺乏隨機對照試驗。在本研究中，僅1例使用了西多福韋，但使用時間較晚(起病12天后才開始使用)，最終死亡。

總之，隨著病毒篩查技術(如NGS病原檢測)的提高以及廣泛應用，腺病毒肺炎受到越來越多的關注。對于高熱、咳嗽伴肺部團片實變或伴GGO的患者應考慮腺病毒肺炎。鼻咽拭子實時PCR核酸檢測是快速、經(jīng)濟的診斷方式，而NGS檢測敏感性高，不容易漏診。腺病毒肺炎治療以對癥支持為主，西多福韋可應用于重癥腺病毒肺炎患者，但仍有爭議，期待國內外積極開展前瞻性隨機對照治療試驗，為臨床治療提供更多的循證醫(yī)學依據(jù)。