首發(fā)精神分裂癥患者奧氮平治療效果與血清BDNF、IL-6水平的關(guān)系

齊方，孫結(jié)結(jié)，孫臻

（鄭州市第九人民醫(yī)院 精神科，河南 鄭州 453000）

精神分裂癥是一種慢性的、嚴(yán)重的精神障礙，患者可表現(xiàn)出認(rèn)知衰退、興奮易激惹、智力水平低下、幻覺妄想、敵對(duì)不合作等，嚴(yán)重者難以進(jìn)行正常社交，對(duì)患者的身心健康與生活質(zhì)量造成嚴(yán)重?fù)p害［1］。奧氮平是非典型神經(jīng)安定藥物，可與多巴胺受體、5-羥色胺受體和膽堿能受體結(jié)合并發(fā)揮拮抗作用，從而緩解精神分裂癥陰陽性癥狀及其常見的繼發(fā)性情感癥狀［2］。但仍有部分患者經(jīng)奧氮平治療后精神狀態(tài)改善不明顯，精神分裂癥仍繼續(xù)加重，治療效果不理想，增加不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)。因此，積極探究與首發(fā)精神分裂癥患者奧氮平治療效果的相關(guān)指標(biāo)具有重要意義。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）是神經(jīng)發(fā)育必需的營(yíng)養(yǎng)因子，廣泛存于大腦皮層、小腦及海馬區(qū)，對(duì)神經(jīng)元具有保護(hù)作用，對(duì)大腦的認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶功能有重要作用［3］。白細(xì)胞介素-6（interleukin-6,IL-6）是一種可由免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)合成并分泌的炎性因子，可促進(jìn)炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)及炎癥介質(zhì)的分泌，生物效應(yīng)十分復(fù)雜，在周圍神經(jīng)損傷與再生中具有重要作用［4］。因此，推測(cè)血清BDNF、IL-6水平可能與首發(fā)精神分裂癥患者奧氮平治療效果存在關(guān)系。鑒于此，本研究旨在觀察血清BDNF、IL-6 在首發(fā)精神分裂癥患者中的表達(dá)，并分析血清BDNF、IL-6 與首發(fā)精神分裂癥患者奧氮平療效的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)鄭州市第九人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，選取2016 年6 月至2021 年6 月鄭州市第九人民醫(yī)院65 例首發(fā)精神分裂癥患者作為研究對(duì)象，其中男25 例，女40 例；年齡29～45歲，平均（36.78±2.13）歲；病程1～4 年，平均（2.43±0.31）年。患者均簽署知情同意書。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者用藥依從性好，患者及家屬可配合本研究調(diào)查；②首次發(fā)病；③接受奧氮平治療；④精神分裂癥符合《精神病學(xué)（第七版）》［5］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)體格檢查、影像學(xué)檢查證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有抗精神病藥物治療史；②過敏體質(zhì)；③存在免疫功能缺陷；④妊娠期婦女及哺乳期婦女；⑤既往有心腦血管病史。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 所有患者入院后均接受心理干預(yù)和指導(dǎo)，并口服奧氮平片（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183501，規(guī)格：10 mg），10 mg/次，1 次/d。連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.3.2 治療效果評(píng)估及分組方法 治療效果判定：參考陽性和陰性癥狀量表［6］評(píng)估治療3 個(gè)月結(jié)束時(shí)患者臨床療效，該表Cronbach's α 為0.853，共30 個(gè)條目，采用7 級(jí)評(píng)分（1～7 分），總分范圍30～210 分，得分越高表示患者癥狀越嚴(yán)重。臨床控制：減分率≥75%，癥狀消失或基本消失；顯效：減分率≥50%且＜75%，癥狀明顯改善；有效：減分率＞25%且＜50%；無效：減分率≤25%。將臨床控制、顯效、有效者納入有效組，將無效者納入無效組。

1.3.3 血清BDNF、IL-6 檢測(cè) 于治療前、治療3個(gè)月，采集所有患者空腹外周肘靜脈血5 mL，以3 000 r/min 轉(zhuǎn)速離心10 min，離心半徑15.0 cm，取血清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清BDNF、IL-6水平，試劑盒均購(gòu)自上海晶抗生物工程有限公司，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3.4 基線資料收集方法 設(shè)計(jì)基線資料調(diào)查表，詢問、記錄患者基線資料，內(nèi)容包括年齡、性別、病程、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）、受教育程度（初中及以下學(xué)歷、中專或高中及以上）、家庭關(guān)懷度［采用家庭關(guān)懷度指數(shù)問卷（Adaptation,Partnership,Growth,Affection,Resolve,APGAR）［7］評(píng)估（Cronbach's α 為0.895）家庭關(guān)懷度，包括合作度、適應(yīng)度、親密度等5 個(gè)條目，采用3 級(jí)評(píng)分法（0～2 分），總分0～10 分。0～3 分為家庭關(guān)懷度低，4～6 分為家庭關(guān)懷度中等，7～10分為家庭關(guān)懷度高］、精神分裂癥家族史（有、無）、出生時(shí)缺氧窒息（是、否）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，全部計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間數(shù)據(jù)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)數(shù)據(jù)用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；血清BDNF、IL-6 水平與首發(fā)精神分裂癥患者奧氮平治療效果的關(guān)系采用Logistic 回歸分析檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 首發(fā)精神分裂癥患者奧氮平治療效果

治療3 個(gè)月時(shí)，65 例首發(fā)精神分裂癥患者中治療有效49 例（75.38%），無效16 例（24.62%）。

2.2 治療前后血清BDNF、IL-6 水平比較

治療3 個(gè)月結(jié)束時(shí)，首發(fā)精神分裂癥患者血清BDNF 水平高于治療前，血清IL-6 水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 首發(fā)精神分裂癥患者治療前后血清BDNF、IL-6水平比較（n=65,,pg/mL）

表1 首發(fā)精神分裂癥患者治療前后血清BDNF、IL-6水平比較（n=65,,pg/mL）

2.3 兩組基線資料及血清BDNF、IL-6 水平比較

與治療有效組比較，無效組治療前血清BDNF低，IL-6 水平高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組其他基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組基線資料及血清BDNF、IL-6 水平比較

續(xù)表2 兩組基線資料及血清BDNF、IL-6 水平比較

2.4 血清BDNF、IL-6 水平與首發(fā)精神分裂癥患者奧氮平治療效果的關(guān)系的Logistic 回歸分析結(jié)果

將首發(fā)精神分裂癥患者奧氮平治療效果作為因變量（1=無效，0=有效）；將血清BDNF、IL-6水平納入作為自變量（均為連續(xù)變量），經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清BDNF 低表達(dá)、IL-6 高表達(dá)與首發(fā)精神分裂癥患者奧氮平治療無效有關(guān)（P＜0.05）。見表3。

表3 血清BDNF、IL-6 水平與首發(fā)精神分裂癥患者奧氮平治療效果關(guān)系的Logistic 回歸分析

3 討論

奧氮平作為抗精神病藥物，可選擇性阻礙中腦邊緣及中腦皮質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元放電，從而可改善腦內(nèi)多種神經(jīng)通路，減少首發(fā)精神分裂癥患者幻覺、興奮易激惹等臨床癥狀［8］。但仍有部分首發(fā)精神分裂癥患者治療效果欠佳，預(yù)后不良，治療后持續(xù)存在認(rèn)知行為異常難以緩解的現(xiàn)象。且本研究結(jié)果顯示，65 例首發(fā)精神分裂癥患者中奧氮平治療無效率為24.62%。可見，積極探尋可早期預(yù)測(cè)首發(fā)精神分裂癥患者奧氮平治療效果的指標(biāo)具有重要意義。

BDNF 在神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)，通過與酪氨酸激酶B 結(jié)合進(jìn)而產(chǎn)生一系列作用，可激活神經(jīng)，增加突觸可塑性，促進(jìn)神經(jīng)及神經(jīng)元發(fā)育、分化。IL-6 可作用的靶細(xì)胞多，且生物效應(yīng)多樣，可參與機(jī)體炎癥反應(yīng)，進(jìn)而影響神經(jīng)功能缺損程度，還可與神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)相互調(diào)控，介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的分化生長(zhǎng)，參與神經(jīng)系統(tǒng)生理功能［9-10］。因此，推測(cè)血清BDNF、IL-6 水平可能與首發(fā)精神分裂癥患者奧氮平治療效果存在一定關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，治療3 個(gè)月結(jié)束時(shí)，首發(fā)精神分裂癥患者血清BDNF 高于治療前，IL-6 水平低于治療前，且經(jīng)Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，血清BDNF 低表達(dá)、IL-6 高表達(dá)與首發(fā)精神分裂癥患者奧氮平治療效果有關(guān)。分析原因在于，BDNF 為多效能神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，對(duì)維持神經(jīng)元存活及其正常生理功能有重要作用，其水平降低會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元修復(fù)與重塑功能嚴(yán)重受損，繼而造成神經(jīng)元凋亡，加重首發(fā)精神分裂癥患者病情，導(dǎo)致奧氮平治療效果不佳，臨床療效獲益減少［11］。IL-6 對(duì)促進(jìn)損傷后的神經(jīng)軸突再生有一定作用，但I(xiàn)L-6 會(huì)參與小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)，造成神經(jīng)組織損傷，且IL-6 水平過高會(huì)增加炎癥介質(zhì)的外周產(chǎn)物，加快激活腦內(nèi)炎癥通路，活化炎癥反應(yīng)系統(tǒng)，進(jìn)而增大神經(jīng)元樹突丟失、突觸破壞、神經(jīng)元死亡風(fēng)險(xiǎn)，不及時(shí)干預(yù)會(huì)阻斷突觸功能連接，引起神經(jīng)元功能進(jìn)行性喪失［12］。因此，IL-6 水平越高提示首發(fā)精神分裂癥患者病情越嚴(yán)重，治療難度越大，奧氮平的治療無效發(fā)生率越高。

綜上所述，血清BDNF、IL-6 水平與首發(fā)精神分裂癥患者奧氮平治療效果存在一定聯(lián)系，臨床可在治療前檢測(cè)首發(fā)精神分裂癥患者血清BDNF、IL-6 水平，以進(jìn)行早期干預(yù)，提高治療效果。