針灸對黃體功能不全療效的Meta分析

李劍榮，陳志剛，葉宏，孫曉敏，陳春霞，孫鈺霞

（空軍杭州特勤療養中心，浙江 杭州 310007 ）

0 引言

黃體功能不全（luteal phase deficiency, LPD）是指由于多種原因引起其黃體期的黃體功能障礙或萎縮不全，以致孕激素分泌不足,使子宮內膜分泌轉化不足,出現排卵性功血,且不利于受精卵的著床。臨床上可導致不孕、早期流產或反復早期流產、胎萎不長、月經紊亂如月經先期、月經量過多、經期延長等綜合證候群[1]。據國內外研究報道,其發病率在生育期婦女中為 3.5%-10%,不孕癥婦女中為 5%-15%,占自然流產原因 25%-60%[1-2]。近年相關研究提示其發病率有逐漸增加的趨勢。近年研究表明，針灸療法對于治療黃體功能不全方法較多，且取得較好的臨床療效。為此，文章采用系統評價的方法對針灸療法治療黃體功能不全的療效，從有效率、妊娠率、最大卵泡直徑、子宮內膜厚度和HPS評分方面進行Meta分析，為臨床決策提供參考依據。

1 資料和方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型

國內外公開發表的關于針灸治療黃體功能不全療效的隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象

納入黃體功能不全的患者，診斷明確，原始研究參照《婦產科學》[3]、高校《中醫婦科學》[4]、《不孕不育》[1]、《實用婦科內分泌學》[5]等制定，包含癥狀、體征、生化指標、影像學證據。其種族、國籍、病程不限。

1.1.3 干預措施

有針灸療法的作為干預組，無針灸療法的作為對照組。

1.1.4 結局指標

3個月經周期后的有效率、妊娠率，治療前后的血清雌二醇（E2）值、血清孕酮（P）值、最大卵泡直徑、子宮內膜厚度、高溫相（HPS）評分。

1.1.5 語言

限制為中文和英文。

1.2 排除標準

①研究類型非隨機對照試驗，或未明確說明；②無法從文中提取有效結局數據；③重復文獻、綜述、系統評價、動物實驗；④無法獲取全文；⑤患有絕經、閉經婦女、孕婦、哺乳期婦女、PCOS、卵巢早衰、子宮肌瘤、子宮內膜異位癥等導致不孕的其他婦科疾患。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索（均建庫至2021年1月）CBM、知網、萬方、維普、Pubmed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library數據庫及中國臨床試驗注冊中心、ClinicalTrails，搜集關于針灸治療黃體功能不全的隨機對照研究，同時從已查閱文獻所附參考文獻中手工檢索可能遺漏的文獻。

1.4 檢索式

采用主題詞加自由詞，合并疾病類型（黃體功能不全）、干預措施（針灸療法）、研究方法（隨機對照試驗）的方式制定檢索式。

1.4.1 CBM檢索式

((“隨機對照實驗”[常用字段:智能] OR “隨機對照研究”[常用字段:智能] OR “RCT”[常用字段:智能] OR “隨機對照”[常用字段:智能] OR “隨機”[常用字段:智能]) OR (“隨機對照試驗”[不加權:擴展])) AND ((“針灸”[常用字段:智能] OR “針刺”[常用字段:智能] OR “體針”[常用字段:智能] OR “電針”[常用字段:智能] OR “耳針”[常用字段:智能] OR “頭皮針”[常用字段:智能] OR “腕踝針”[常用字段:智能] OR “浮針”[常用字段:智能] OR “腹針”[常用字段:智能]) OR ("針灸療法"[不加權:擴展])) AND (("黃體功能不全"[常用字段:智能] OR "黃體功能減退"[常用字段:智能] OR "黃體功能不健"[常用字段:智能] OR "黃體期缺陷"[常用字段:智能] OR "黃體不足"[常用字段:智能]) OR ("黃體溶解"[不加權:擴展]))

1.4.2 Pubmed檢索式

(((“Luteolysis”[Mesh]) OR (((((((Corpus Luteum Regression) OR (Regression, Corpus Luteum)) OR (Luteal Regression)) OR (Regression, Luteal)) OR (Luteal insufficiency)) OR (luteal phase defect)) OR (LPD))) AND (,Acupuncture)) AND (randomized controlled trial[Publication Type] OR randomized[Title/Abstract] OR placebo[Title/Abstract])

1.5 文獻篩選流程

兩位評價人員分別獨立應用NoteExpress軟件對文獻進行初篩和全文篩選，獨立地做出決定，然后將其結果進行比較。當意見不一致時，首先通過討論協商是否納入，如仍不能解決分歧，讓第三方來進行判斷和仲裁。篩選完成后應用GraphPad Prism 8繪制文獻篩選流程圖。

1.6 資料提取

制作《全文閱讀文獻管理及質量評價》，閱讀全文，獨立并重復提取以下內容：作者、年份、題目、Cochrane質量評價工具相關、樣本量、年齡及相關結局指標。兩名評價員相互校對更正。

1.7 文獻質量評價

采用Cochrane質量評價工具，對納入文獻進行方法學質量評價并評估其偏倚風險：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③盲法（研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者）；④結果數據的完整性；⑤選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源（如樣本量小、基線非均衡等）。根據上述6項在RevMan5.3軟件中用“low risk”、“unclear risk”、“high risk”給予評價并繪圖。

1.8 統計學分析

采用RevMan5.3、STATA14和STATA16統計軟件進行Meta分析。計數資料有效率和妊娠率采用相對危險度RR作為效應量，其他計量資料采用均數差MD作為效應量。結果以效應量及其95%置信區間（CI）表示。首先對納入研究進行臨床異質性檢驗（Q檢驗），如各研究結果之間無異質性（P>0.1，I2≤50%），選擇固定效應模型合并效應量；如各研究結果之間有異質性（P<0.1，I2>50%），選擇隨機效應模型合并效應量。Z檢驗，P<0.05，為差異具有統計學意義。繪制漏斗圖查看研究發表偏倚情況。當異質性較強時，進行敏感性分析，查找是否為哪一篇研究是異質性來源，并嘗試進行Meta回歸及亞組分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

初檢獲得149篇文獻，通過閱讀標題、摘要和全文，排除不符合納入標準的文獻，最終納入10篇文獻，均為中文文獻。篩選過程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻特征

根據納入研究的作者、年份、樣本量、年齡、干預措施、療程、基線可比性、結局指標繪制表格，如表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的方法學質量評價

10篇文獻，均為隨機對照試驗；明確分配方案隱蔽的有3篇；因針灸療法的特殊性，10篇文獻的施術者與受試者均非盲，明確評估者盲法的有3篇；1篇文獻對照組脫落3例，影響結果數據的完整性；未發現選擇性報告研究結果；有5篇文獻樣本量較小，可能產生其他偏倚。見圖2、圖3：

圖2 納入研究的偏倚風險評價結果1

圖3 納入研究的偏倚風險評價結果2

2.4 Meta分析結果

2.4.1 有效率

（1）異質性檢驗 本次研究的7篇文獻，經過異質性檢驗，I2=18%<50%，Q檢驗的P=0.29>0.1，提示本次研究選擇的文獻之間不存在異質性，則選擇固定效應進行合并效應量。

（2）固定效應Meta分析 7個研究使用固定效應合并的效應RR=1.17（1.08-1.26），且具有統計學意義Z=3.98，P<0.01，提示針灸治療黃體功能不全的療效顯著優于非針灸療法，針灸治療黃體功能不全的療效是非針灸療法的1.17倍（P<0.01），具體情況見圖4。

圖4 針灸組與對照組有效率比較的Meta分析森林圖

（3）偏倚檢驗 通過繪制漏斗圖考察本次研究的7篇文獻是否存在發表偏倚，得出漏斗圖對稱，更進一步對其進行對稱性檢驗，得出P=0.453>0.05，意味著本次meta分析的文獻無發表偏倚的結論，提示本次研究的結論準確可靠。具體情況見圖5。

圖5 針灸組與對照組有效率比較的Meta分析漏斗圖

2.4.2 妊娠率

（1）異質性檢驗 本次研究的5篇文獻，經過異質性檢驗，I2=10%<50%，Q檢驗的P=0.35>0.1，提示本次研究選擇的文獻之間不存在異質性，則選擇固定效應進行合并效應量。

（2）固定效應Meta分析 5個研究使用固定效應合并的效應RR=1.62（1.29-2.03），且具有統計學意義Z=4.15，P<0.01，提示針灸治療黃體功能不全的妊娠率顯著高于非針灸療法，針灸治療黃體功能不全的妊娠率是非針灸療法的1.62倍（P<0.01），具體情況見圖6。

圖6 針灸組與對照組妊娠率比較的Meta分析森林圖

（3）偏倚檢驗 通過繪制漏斗圖考察本次研究的5篇文獻是否存在發表偏倚，得出漏斗圖對稱，更進一步對其進行對稱性檢驗，得出P=0.588>0.05，意味著本次meta分析的文獻無發表偏倚的結論，提示本次研究的結論準確可靠。具體情況見圖7。

圖7 針灸組與對照組妊娠率比較的Meta分析漏斗圖

2.4.3 優勢卵泡最大直徑（mm）

（1）基線期一致性檢驗在進行meta分析之前，必須保證兩組的基線期一致，才能進行后續的Meta分析。基線期一致性結果見圖8。

圖8 針灸組與對照組基線期優勢卵泡最大直徑（mm）比較的Meta分析森林圖

從以上的森林圖可以清晰看到，兩組優勢卵泡最大直徑的基線期差值（效應量）無異質性（I2=30%<50%且Q檢驗的P=0.22>0.1），選擇固定效應合并基線期的效應量，最終得出合并后的效應量為-0.07（Z=0.60，P=0.55>0.05），即基線期，兩組的優勢卵泡最大直徑無差異，可以進行后續的Meta分析。

（2）異質性檢驗本次研究的5篇文獻，經過異質性檢驗，I2=79%>50%，且Q檢驗的P=0.0009<0.1，提示本次研究選擇的文獻存在中等異質性，可以選擇隨機效應進行meta分析。

（3）敏感性分析 對本次的5篇文獻進行敏感性分析，發現沒有一篇文獻會對研究結果造成很強的影響，結果見圖9。

圖9 針灸組與對照組優勢卵泡最大直徑（mm）比較的Meta分析敏感性分析圖

（4）隨機效應的Meta分析 隨機效應合并效應量結果見圖10。

圖10 針灸組與對照組優勢卵泡最大直徑（mm）比較的Meta分析森林圖

Meta合并后的效應量為0.94（0.34-1.55），且效應量顯著（Z=3.06，P=0.002<0.05），干預組治療后的優勢卵泡最大直徑比對照組顯著大0.94mm，即干預效果顯著。

（5）偏倚檢驗 為了檢驗本次5篇文獻的發表偏倚情況，繪制漏斗圖（圖11）。

圖11 針灸組與對照組優勢卵泡最大直徑（mm）比較的Meta分析漏斗圖

更進一步對上圖進行對稱性檢驗，得出P=0.164>0.05。因此可以判斷本次研究的文獻不存在發表偏倚。

2.4.4 子宮內膜厚度（mm）

（1）基線期一致性檢驗在進行meta分析之前，必須要保證兩組的基線期一致，才能進行后續的Meta分析。基線期一致性結果見圖12。

圖12 針灸組與對照組基線期子宮內膜厚度（mm）比較的Meta分析森林圖

從以上的森林圖可以清晰看到，兩組子宮內膜厚度的基線期差值（效應量）無異質性（I2=0<50%且Q檢驗的P=0.98>0.1），選擇固定效應合并基線期的效應量，最終得出合并后的效應量為-0.12（Z=1.67，P=0.09>0.05），即 基 線 期，兩組的子宮內膜厚度無差異，可以進行后續的Meta分析。

（2）異質性檢驗本次研究的7篇文獻，經過異質性檢驗，I2=93%>50%，且Q檢驗的P=0.002<0.05，提示本次研究選擇的文獻存在較強異質性，可以選擇隨機效應進行meta分析。

（3）敏感性分析對本次的7篇文獻進行敏感性分析，發現沒有一篇文獻會對研究結果造成很強的影響。結果如圖13。

圖13 針灸組與對照組子宮內膜厚度（mm）比較的Meta分析敏感性分析圖

（4）Meta分析隨機效應合并效應量結果如圖14。

圖14 針灸組與對照組子宮內膜厚度（mm）比較的Meta分析森林圖

Meta合并后的效應量為1.15（0.41-1.90），且效應量顯著（Z=3.03，P=0.002<0.05），干預組治療后的子宮內膜厚度比對照組顯著增加1.15mm，即干預效果顯著。

（5）Meta回歸 初步懷疑是干預措施或對照措施的不一致造成的效應量的不一致（異質性），因此選擇meta回歸確定異質性的因素是不是干預措施或對照措施。干預措施變量的回歸系數的P=0.639>0.05，意味著干預措施無法影響效應量；對照措施變量中中藥組只有兩個原始研究，無法進行回歸分析。

（6）偏倚檢驗 為了檢驗本次7篇文獻的發表偏倚情況，繪制漏斗圖，見圖15。

圖15 針灸組與對照組子宮內膜厚度（mm）比較的Meta分析漏斗圖

更進一步對上圖進行對稱性檢驗，得出P=0.769>0.05。因此可以判斷本次研究的文獻不存在發表偏倚。

2.4.5 高溫相（HPS）評分

（1）基線期一致性檢驗在進行meta分析之前，必須要保證兩組的基線期一致，才能進行后續的Meta分析。基線期一致性結果圖16。

圖16 針灸組與對照組基線期HPS評分比較的Meta分析森林圖

從以上的森林圖可以清晰看到，兩組高溫相（HPS）評分的基線期差值（效應量）無異質性（I2=0<50%且Q檢驗的P=0.94>0.1），選擇固定效應合并基線期的效應量，最終得出合并后的效應量為0.08（Z=0.65，P=0.52>0.05），即基線期，兩組高溫相（HPS）評分差異無統計學意義，可以進行后續的Meta分析。

（2）異質性檢驗本次研究的5篇文獻，經過異質性檢驗，I2=89%>50%，且Q檢驗的P<0.01，提示本次研究選擇的文獻存在較強異質性，可以選擇隨機效應進行meta分析。

（3）敏感性分析對本次的5篇文獻進行敏感性分析，結果如圖17。

圖17 針灸組與對照組HPS評分比較的Meta分析敏感性分析圖

發現楊洪偉 2010和陳林 2015這兩篇文獻會對研究結果造成很強的影響。

（4）Meta分析隨機效應合并效應量結果如圖18。

圖18 針灸組與對照組HPS評分比較的Meta分析森林圖

Meta合并后的效應量為1.25（0.11-2.38），且效應量顯著（Z=2.15，P=0.03<0.05），干預組治療后高溫相（HPS）評分比對照組顯著高1.25分，即干預效果顯著。

剔除敏感性較強的兩篇文獻，固定效應合并效應量圖19。

圖19 針灸組與對照組HPS評分比較的Meta分析森林圖（剔除敏感性文獻后）

Meta合并后的效應量為2.06（1.58-2.54），且效應量顯著（Z=8.41，P<0.05），干預組治療后高溫相（HPS）評分比對照組顯著高2.06分，即干預效果顯著。

（5）偏倚檢驗 為了檢驗本次5篇文獻的發表偏倚情況，繪制漏斗圖，見圖20。

圖20 針灸組與對照組HPS評分比較的Meta分析漏斗圖

更進一步對上圖進行對稱性檢驗，得出P=0.681>0.05。因此可以判斷本次研究的文獻不存在發表偏倚。

3 討論

現代醫學對LPD的研究已開始從微觀層次如分子、基因、受體、免疫等方向進行研究，但對其病因及發病機制的認識仍不完全清楚，大多認為LPD與神經內分泌調節功能紊亂、卵泡發育不良、子宮內膜因素、醫源性、生理性等多種因素相關[3]。西藥對本病治療療效不佳，常選用激素治療法，且副作用大。在中醫學中，認為該病病因多由先天不足，素體虛弱，情志不暢，憂思過度，勞累過度等導致肝腎脾、陰陽、氣血、沖任不調而引起[12]。在針灸治療 LPD 方面逐漸顯示出其獨特的優勢，可顯著提高療效，有效改善癥狀，提高妊娠率，副作用小。

本次Meta分析，納入10篇針灸治療黃體功能不全的隨機對照研究，結果顯示：①針灸治療黃體功能不全的療效與妊娠率優于非針灸療法（有效率RR=1.17,95%CI:1.08-1.26；妊 娠 率RR=1.62，95%CI:1.29-2.03）;優勢卵泡最大直徑比對照組顯著大0.94mm;子宮內膜厚度比對照組顯著增加1.15mm;HPS評分比對照組顯著高1.25分，差異均具有統計學意義（P<0.05）；②對有異質性的效應量進行敏感性分析，優勢卵泡最大直徑、子宮內膜厚度的分析中沒有一篇文獻會對研究結果造成很強的影響，HPS評分的分析中有兩篇較敏感；③通過繪制漏斗圖并對其進行對稱性檢驗發現各項Meta分析均無發表偏倚。

本研究的局限性：黃體功能不全沒有權威的臨床指南，有統一的診斷金標準，各研究多根據相關教材自行裁定診斷標準。納入的10項隨機對照試驗，對照措施有中藥也有西藥，干預措施有單純針灸，也有針藥聯合，并不完全一致，存在很大的局限性，導致個別Meta分析異質性較大，有待后期更多相似試驗，以進一步干預對照措施的不同進行亞組Meta分析。納入研究的樣本量較小，有4項研究樣本量不超過60例，降低檢驗效能。由于各研究測定血清雌二醇E2和血清孕酮P的時期不等或未說明，很遺憾這兩項結局變量未能納入此次Meta分析。5項研究沒有隨訪期，2項研究隨訪期為第4個月經周期后，有3項研究隨訪期為第6個月經周期后，其結局變量無法有效合并效應量。今后相關研究有待進一步完善：①診斷標準待明確統一；②需要更多干預對照措施統一的試驗；③要有正確且明確的隨機分配及分配隱蔽方案；④擴大樣本量；⑤要有足夠的隨訪時間，觀察近期與遠期效果。

綜上所述，針灸治療黃體功能不全，具有較好療效，能顯著提高妊娠率，增加子宮內膜厚度，改善卵泡質量，促進基礎體溫恢復正常。但受納入研究的數量和質量的限制，今后應當開展更多設計嚴格、干預對照措施統一、長期隨訪的高質量隨機對照試驗。且亟需權威的黃體功能不全的臨床指南與診斷金標準