氫質(zhì)子磁共振波譜評(píng)價(jià)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移奧希替尼治療療效的研究

楊彥，陳英華，鄧媛，許利劼，傅建偉

（重慶大學(xué)附屬中心醫(yī)院 腫瘤血液科,重慶 400014）

0 引言

肺癌以及肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，而發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后的病人預(yù)后并不好，因此對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移治療一直是肺癌研究的熱點(diǎn)之一。目前針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（Epidermal growth factor receptor,EGFR）基因敏感突變的合并腦轉(zhuǎn)移（無(wú)腦轉(zhuǎn)移癥狀）的非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）的一線治療是EGFR酪氨酸激酶抑制劑（Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）的靶向療法。奧希替尼是第三代EGFR-TKI藥物，其具有更高的血腦屏障滲透率[1]，治療EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移療效更好[2-3]。但對(duì)治療不敏感者，須及時(shí)更改治療方案。因此早期評(píng)估其治療療效至關(guān)重要。傳統(tǒng)的治療評(píng)價(jià)方式以腫瘤容積改變來評(píng)估，而靶向治療對(duì)腫瘤容積的改善經(jīng)常落后于對(duì)腫瘤分子生物學(xué)和生化上的改善，因此需探索新的療效評(píng)估方法。氫質(zhì)子磁共振波譜（Hydrogen proton MR spectroscopy,1HMRS）可以表達(dá)腫瘤中代謝物質(zhì)的變化,從而了解治療過程中正常組織和腫瘤組織的代謝情況，目前在腦轉(zhuǎn)移瘤的應(yīng)用主要集中在鑒別診斷及對(duì)放療療效的評(píng)估上，尚未發(fā)現(xiàn)將其應(yīng)用于 NSCLC 腦轉(zhuǎn)移 EGFR-TKIs 治療療效評(píng)估的研究。本研究觀察于2020年1月至2021年3月在重慶大學(xué)附屬中心醫(yī)院就診的21例NSCLC 腦轉(zhuǎn)移病人奧希替尼靶向治療前后不同時(shí)間 1H-MRS 掃描的相關(guān)參數(shù)的變化趨勢(shì)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2020年1月至2021年7月在重慶大學(xué)附屬中心醫(yī)院就診的 NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者21例。篩選條件見以下入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)符合下列的所有要求：（1）病人自愿參與本研究，并簽訂知情同意書；（2）年齡為18周歲～75歲之間（含界值），性別不限；（3）經(jīng)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)檢查確診的當(dāng)前不能接受手術(shù)治療的伴腦轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者；（4）經(jīng)基因檢查明確為表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因敏感突變；（5）沒有進(jìn)行過全身化學(xué)藥物治療、抗血栓形成藥和小分子靶向藥處理；（6）體力狀況，ECOG評(píng)分為0-1分；（7）預(yù)期存活時(shí)間≥2 個(gè)月。

1.1.2 排除準(zhǔn)則

若滿足以下任意一個(gè)準(zhǔn)則，即須排除本研究對(duì)象：（1）有與腦轉(zhuǎn)移有關(guān)癥狀的病人；（2）有MRI檢測(cè)禁忌證的病人；（3）已知對(duì)所使用藥品的成份過敏者；（4）乙肝病毒攜帶者表面抗原陽(yáng)性、人丙型肝炎病毒抗體、人體免疫缺陷病毒抗體或活動(dòng)性的梅毒檢測(cè)陽(yáng)性的患者；（5）孕婦和哺乳期婦女；（6）研究者認(rèn)為具有不適宜入選的其他情形。

1.2 治療方法

采用奧希替尼治療，藥物用法：口服，80mg/次，每天1次。期間可輔助對(duì)癥支持治療，不能進(jìn)行全身化療及顱內(nèi)靶病灶的放療等局部治療。對(duì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移相關(guān)的癥狀、發(fā)生對(duì)癥治療、劑量調(diào)整都不能控制的不能接受的不良反應(yīng)、疾病進(jìn)展及以下情況應(yīng)及研究者從受試者的最大利益出發(fā)，判定應(yīng)終止研究治療的其他情況時(shí)進(jìn)行腫瘤評(píng)估，調(diào)整治療方案。

1.3 檢查方法

1.3.1 成像設(shè)備

聯(lián)影公司 1.5T 超高場(chǎng)磁共振掃描儀。

1.3.2 患者準(zhǔn)備

所有患者檢查前進(jìn)行 MRI 檢查前訓(xùn)練（掃描時(shí)間約 30min，患者頭顱需保持靜止不動(dòng)）。

1.3.3 MRI 檢查

在奧希替尼治療前及治療后第 14天、第60天分別進(jìn)行顱內(nèi)病灶MRI 常規(guī)序列掃描、DWI 及 MRS 序列掃描，波譜后處理時(shí)，使用上海聯(lián)影醫(yī)療科技有限公司的圖像后處理工作站（型號(hào)：uWS-MR）軟件確定各代謝物的化學(xué)位移范圍，記錄膽堿（Cholinergic,Cho）、肌酸和磷酸肌酸（Creatinine,Cr）、N-乙酰天門冬氨酸（Nacetyl-L-asparticacid,NAA）值，計(jì)算Cho/Cr的比值及與治療后與治療前各個(gè)指標(biāo)的比值。將治療前掃描所獲得的腫瘤長(zhǎng)徑、Cho、Cr、NAA值及Cho/Cr的比值分別記為L(zhǎng)Dd0、Chod0、Crd0、NAAd0值及Cho/Crd0，將治療后14天掃描所獲得的腫瘤長(zhǎng)徑、Cho、Cr、NAA值及Cho/Cr的比值分別記為L(zhǎng)Dd14、Chod14、Crd14、NAAd14值及Cho/Crd14，將治療后60天掃描所獲得的腫瘤長(zhǎng)徑、Cho、Cr、NAA值及Cho/Cr的比值分別記為L(zhǎng)Dd60、Chod60、Crd60、NAAd60值 及Cho/Crd60，分別將治療后14天及治療后60天所測(cè)得的各值除以治療前所測(cè)得的各值以反映治療前后的變化系數(shù)。磁共振檢查參數(shù)三次相同。應(yīng)用聯(lián)影公司 1.5T 超高場(chǎng)磁共振掃描儀，采集MRI 常規(guī)序列、DWI 及 MRS 序列圖像，具體參數(shù)見表1。

表1 磁共振檢查參數(shù)

1.3.4 圖像處理分析及數(shù)據(jù)處理

系統(tǒng)采用了上海聯(lián)影醫(yī)學(xué)技術(shù)公司的圖象后處理工作站（型號(hào):uWS-MR）及其軟件系統(tǒng),由二位放射科診斷醫(yī)生通過雙盲法,完成圖象后處理和測(cè)值數(shù)據(jù)分析。

1.4 RECIST1.1 療效評(píng)價(jià)及后續(xù)治療

1.4.1 治療后2月

根據(jù)RECIST1.1 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)[4]。

1.4.2 后續(xù)治療

按照RECIST1.1的療效評(píng)估結(jié)論，如果完全緩解（Complete Response,CR）、部分緩解（Partial Response,PR）、疾 病 穩(wěn) 定（Stable Disease,SD）則繼續(xù)奧希替尼處理，如果病情進(jìn)展（Progressive Disease,PD）考慮更換治療方案。注：如治療期間患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀，需予以放療。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。組間比較用t檢驗(yàn)。采用一元線性回歸分析法分析治療后第14天各值的變化系數(shù)與治療后第60天腫瘤長(zhǎng)徑變化系數(shù)的相關(guān)性。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 根據(jù)RECIST1.1的療效評(píng)估準(zhǔn)則，將評(píng)價(jià)結(jié)果為CR、PR、SD的病人分為有效組，而將評(píng)價(jià)結(jié)果為PD的病人則分為無(wú)效組。在本研究中，有效組共15個(gè)，無(wú)效組腫瘤共6個(gè)。分別統(tǒng)計(jì)了各組Chod14/Chod0、Crd14/Crd0、（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）及NAAd14/NAAd0平均值，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的方法表示，組間比較用t檢驗(yàn)。結(jié)果表明：有效組Chod14/Chod0（0.76453687±0.186177118）明顯低于無(wú)效組Chod14/Chod0（1.207193723± 0.164904827），差異具統(tǒng)計(jì)意義（P<0.001）；有效組（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）（0.775279751± 0.189300888）明顯低于無(wú)效組（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）（1.232 030422±0.332662913），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。見表2。

表2 有效組與無(wú)效組間Chod14/Chod0、Crd14/Crd0、（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）及NAAd14/NAAd0值的比較

2.2 采用一元線性回歸分析法分析治療后第14天各值的變化系數(shù)與治療后第60天腫瘤長(zhǎng)徑變化系數(shù)的相關(guān)性。結(jié)果如表3所示，指標(biāo)Chod14/Chod0與長(zhǎng)徑變化系數(shù)LDd60/LDd0之間存在顯著的正相關(guān)關(guān)系（R=0.785，P=0.000），即當(dāng)Chod14/Chod0較大時(shí)，LDd60/LDd0值也越大，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。指標(biāo)（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）與長(zhǎng)徑變化系數(shù)LDd60/LDd0之間存在顯著的正相關(guān)關(guān)系（R=0.953，P=0.000），當(dāng)（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）較大時(shí)，LDd60/LDd0值也越大，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。

表3 Chod14/Chod0、Crd14/Crd0、（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）及NAAd14/NAAd0值與LDd60/LDd0值的相關(guān)分析

3 討論

NSCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的比例高達(dá)30-65%[5]，也大大降低了病人的生存時(shí)間及質(zhì)量[6]。研究顯示，患者在診斷腦轉(zhuǎn)移后即使接受了規(guī)范的放化療，其中位生存期也只有8.8個(gè)月[7]。EGFR為目前NSCLC治療中最主要的靶點(diǎn)，EGFR-TKIs可明顯延長(zhǎng)病人的無(wú)進(jìn)展存活期和總存活期[8,9]。同時(shí)，由于EGFR-TKIs是脂溶性的小分子結(jié)構(gòu)制劑，易于透過血腦屏障，其對(duì)于NSCLC 腦轉(zhuǎn)移的患者可顯著增加治療ORR、延長(zhǎng) PFS 和OS，并且延后患者進(jìn)行放療的時(shí)間[10-13]。

2021 年我國(guó)肺癌腦轉(zhuǎn)移病專家共識(shí)[14]中推薦的EGFR-TKIs為有腦轉(zhuǎn)移、但無(wú)腦轉(zhuǎn)移癥狀的EGFR敏感突變的NSCLC的一線用藥。但其療效有個(gè)體差異，對(duì)治療不敏感的患者應(yīng)及時(shí)更改治療方案[15,16]。因此，早期評(píng)估EGFR-TKIs 療效至關(guān)重要。因?yàn)槠渲饕饔脵C(jī)理為誘發(fā)腫瘤細(xì)胞的凋亡以及向正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變，因此EGFR-TKIs所致的癌組織的大小的變化,往往落后于癌癥分子生物學(xué)和生化上的變化，且腫瘤的體積常縮小不明顯[17,18]。傳統(tǒng)的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（如WHO 標(biāo)準(zhǔn)、RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)等）以腫瘤大小變化來判斷，不能滿足其評(píng)價(jià)的要求。建立在18F-脫氧葡萄糖PET/CT 基礎(chǔ)上的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（PERC1ST 1.0）能反映細(xì)胞葡萄糖代謝[19]，但腦組織對(duì)葡萄糖的攝取量很大，因此PET-CT 對(duì)腦轉(zhuǎn)移的評(píng)價(jià)敏感性很低（68%），也不能滿足腦轉(zhuǎn)移瘤的評(píng)價(jià)要求。

1H-MRS是功能磁共振成像（Functional magnetic resonanceimaging，F(xiàn)MRI）技術(shù)的一種[20]。1H-MRS技術(shù)是是利用質(zhì)子與自旋電子在物質(zhì)中共振頻率產(chǎn)生的化學(xué)位移現(xiàn)象,無(wú)損傷測(cè)定腦組織的代謝、生化、化合物結(jié)構(gòu)及定量分析的技術(shù)，測(cè)定出的主要成份包括Cho、Cr、NAA等，其中，NAA是一個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)的重要標(biāo)示物質(zhì)，在成熟腦組織中僅存在于神經(jīng)元和軸索中，當(dāng)神經(jīng)元功能受損時(shí)明顯的減少，能反應(yīng)神經(jīng)元功能狀態(tài)；而Cho可以反應(yīng)人腦內(nèi)的膽堿濃度，包括磷酸膽堿、磷脂酰膽堿和磷酸甘油膽堿，通常與細(xì)胞膜的生物合成與分解及代謝過程相關(guān)；而Cr則可以直接反應(yīng)人體的代謝狀況。但由于Cr值通常不能隨病理變化而改變，故在臨床上一般用其為主要參考值，對(duì)代謝信號(hào)強(qiáng)度加以標(biāo)準(zhǔn)化[21]。MRS 技術(shù)已經(jīng)在轉(zhuǎn)移性腦腫瘤放療的療效評(píng)價(jià)中得到逐漸應(yīng)用。Weybright根據(jù)Cho、Cr和NAA之間的比值可以鑒別腦腫瘤復(fù)發(fā)與放射性壞死，若Cho/Cr>1.8或Cho/NAA>1.8為標(biāo)準(zhǔn)，精確度達(dá)到27/28；Zeng的研究認(rèn)為，Cho/Cr>1.7l或ChoNAA>1.7l，精確度達(dá)到25/26[22]。但是，尚未發(fā)現(xiàn)將FMRI 技術(shù)應(yīng)用于EGFR-TKIs 治療NSCLC 腦轉(zhuǎn)移療效評(píng)價(jià)的研究。

本研究通過對(duì)NSCLC 腦轉(zhuǎn)移病灶?yuàn)W希替尼分子靶向治療前后1H-MRS掃描的參數(shù)（Cho、Cr、Cho/Cr、NAA）的變化趨勢(shì)分析，探索對(duì)療效的早期評(píng)估更為敏感的指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)奧希替尼治療有 效 組 的Chod14/Chod0和（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）均明顯低于奧希替尼治療無(wú)效組的Chod14/Chod0和（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0），同時(shí)我們采用元逐步線性回歸分析法分析治療后第14天各值的變化系數(shù)與治療后第60天腫瘤長(zhǎng)徑變化系數(shù)的相關(guān)性。結(jié)果提示Chod14/Chod0及（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）與LDd60/LDd0之間存在顯著的正相關(guān)關(guān)系，即當(dāng)Chod14/Chod0及（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）較大時(shí)，LDd60/LDd0值也越大，以上結(jié)果均提 示Chod14/Chod0及（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）可以預(yù)測(cè)奧希替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移后腦轉(zhuǎn)移瘤的長(zhǎng)徑的變化，但由于該研究尚未觀察到PFS、OS等臨床終點(diǎn)指標(biāo)，且研究的樣本量較小，故還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并評(píng)價(jià)以上指標(biāo)與患者PFS、OS的相關(guān)性，以求能在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向治療的早期即能做出療效評(píng)價(jià)，更好的給臨床提供治療依據(jù)。