兒童原發(fā)性腎病綜合征凝血功能與血小板指標(biāo)的意義

張曉旭，劉運(yùn)廣，孟子達(dá)

（1右江民族醫(yī)學(xué)院研究生院，廣西 百色 533000；2.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒科，廣西 百色 533000）

0 引言

腎病綜合征的定義是腎病范圍的蛋白尿(≥40mg/(m2·h)或尿蛋白/肌酐比≥200mg/mL或尿蛋白3+)、低白蛋白血癥(< 25g/L)和水腫[1]，其多為大量蛋白尿和低白蛋白血癥引起高脂血癥和水腫[2]，兒童年發(fā)病率約為1-4人/10萬，并因年齡、種族和地理差異而異。有報(bào)道表明[3-6]，許多藥物或疾病與該病有關(guān)，如傳染病、藥物、過敏、疫苗接種和惡性腫瘤；也有研究認(rèn)為[3-6]，既往認(rèn)為T細(xì)胞在其中發(fā)揮了主要作用，近年來隨著利妥昔單抗的應(yīng)用，B細(xì)胞在腎病綜合征的發(fā)病機(jī)制中越來越受到重視；也有報(bào)道[7]腎病綜合征同免疫系統(tǒng)紊亂有一定相關(guān)，包括細(xì)胞免疫及體液免疫。該病從病因?qū)W可分為原發(fā)性（特發(fā)性）和繼發(fā)性，根據(jù)患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)又可分為“激素敏感型”、“激素依賴型”、 “激素?zé)o效型”。兒童中多以原發(fā)性腎病綜合征(PNS)多見，該病可發(fā)生在1歲兒童，但多發(fā)于2-7歲[3]。

PNS的常見并發(fā)癥多為感染、電解質(zhì)紊亂和低血容量、血栓、急性腎衰竭等。尿液抗凝物質(zhì)的丟失、血小板功能異常、高脂血癥和血藥濃度的升高，以及激素和利尿劑在臨床治療中的應(yīng)用，使患者出現(xiàn)高凝和血栓栓塞的并發(fā)癥[8]。由于PNS患者血清白蛋白減低，代償性引起肝臟合成更多蛋白，從而引起血液凝集性增強(qiáng)，故患者蛋白越低，越易出現(xiàn)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[9]。根據(jù)血栓形成的不同位置可引起不同臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。

本研究通過回顧性分析，研究我院初診為PNS的患兒其凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原含量（Fbg）及血小板（PLT）的意義，明確凝血功能與血小板在PNS診斷及預(yù)后的意義和價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2016年1月至2020年9月于右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院門診、住院部初診為PNS的患兒80例，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華兒科雜志發(fā)布的“兒童激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南（2016）[10]”中PNS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①大量蛋白尿：24h尿蛋白定量≥50mg/kg或晨尿蛋白/肌酐(mg/mg)≥2.0,1周內(nèi)3次晨尿蛋白定性（+++）～（++++）；②低蛋白血癥：血清白蛋白低于25g/L；③高脂血癥：血清膽固醇高于5.7mmol/L;④不同程度的水腫。（以上四項(xiàng)中1和2 為診斷的必要條件）。同時(shí)排除以下疾病：①先天性腎病綜合征；②繼發(fā)性腎病綜合征（如繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、紫癜、乙型肝炎等）；③腎炎性腎病綜合征等。本研究已征得患兒及家屬同意，并獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

設(shè)置80例初診為PNS的患兒為實(shí)驗(yàn)組，同時(shí)選擇右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院健康體檢兒童92例，設(shè)置為對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)前對(duì)比實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組年齡、性別，P均大于0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1）。研究前已取得患兒和/或其監(jiān)護(hù)人知情同意。回顧性收集對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組兒童空腹血清測得的凝血功能及血常規(guī)結(jié)果，正常值參考我院標(biāo)準(zhǔn)：PT：9.8-13.5s；APTT：23.5-36.5s；TT：14-21s；Fbg：2-4g/L；PLT：100-300×109/L。

表1 觀察組與對(duì)照組年齡、性別

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料采用（±s）表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05時(shí)提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 。

2 結(jié)果

PNS患兒與對(duì)照組兒童凝血功能指標(biāo)比較 PNS患兒的APTT、Fbg明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；PNS患兒的PT、TT與對(duì)照組對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），PNS患兒的PLT明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 觀察組與對(duì)照組凝血功能對(duì)比(±s)

表2 觀察組與對(duì)照組凝血功能對(duì)比(±s)

分組 n PT(s) APTT（s） TT(s) Fbg(g/L) PLT（×109/L)實(shí)驗(yàn)組 80 12.14±4.72 44.17±19.04 19.65±7.63 5.08±1.71 397.30±130.41對(duì)照組 92 11.47±0.86 29.23±4.00 18.44±2.69 2.32±0.71 319.01±89.27 t 1.26 6.89 1.42 13.45 4.53 P 0.21 0.00 0.16 0.00 0.00

3 討論

目前研究[11]認(rèn)為PNS患者血栓栓塞性并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制和相關(guān)因素可歸結(jié)為內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板聚集和高凝狀態(tài)三方面的相互作用。在高凝狀態(tài)中，自然發(fā)生的促凝/促凝因子與抗凝/抗血栓因子之間的不平衡促進(jìn)了深靜脈或動(dòng)脈的原位血栓形成[12]。

有效的凝血是維持止血和防止損傷后失控失血的關(guān)鍵生理過程。一方面，如果治療不當(dāng)，凝血功能受損會(huì)導(dǎo)致過度出血，導(dǎo)致器官衰竭，使病人的死亡率增加五倍；另一方面，PNS患者由于肝臟代償能力增加，血液處于高凝狀態(tài)，易出現(xiàn)血栓，從而引起栓塞、梗死等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響腎病綜合征患者的治療效果和預(yù)后[13,14]。

PNS患者體內(nèi)血液循環(huán)常處于高凝狀態(tài)，在血栓形成后，患者腎功能損害加重，具有較高的致殘、致死率。因此，積極采取有效方式觀察PNS患者的凝血狀態(tài)及纖溶情況，可改善預(yù)后：PT檢測反映凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ活性，屬于臨床外源性凝血系統(tǒng)常用篩選指標(biāo)[15]；APTT檢測反映凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ活性，屬于機(jī)體內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的常見篩選試驗(yàn)，敏感性較高[16]；TT則是凝血酶使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的所需時(shí)間，凝血酶是凝血級(jí)聯(lián)的關(guān)鍵效應(yīng)蛋白酶，它通過蛋白酶激活的受體-1(PAR 1)驅(qū)動(dòng)纖維蛋白沉積并激活人血小板[17]；Fbg是纖維蛋白的前體，具有多種結(jié)構(gòu)域和結(jié)合基序，纖維蛋白凝膠可以與其他凝血因子、原纖溶蛋白和抗纖溶蛋白、補(bǔ)體因子和各種細(xì)胞受體進(jìn)行復(fù)雜的相互作用，參與凝血與止血過程[14,18]；PLT是人體血液重要的組成成分，在臨床工作中，對(duì)于嚴(yán)重出血患者，可予輸注PLT提高治療率及生存質(zhì)量。輸注PLT廣泛應(yīng)用于搶救、外科手術(shù)等多方面[19,20]。

近年來，有多位學(xué)者研究腎病綜合征與凝血功能及血小板相互作用。Ritt MG等[21]用PLT計(jì)數(shù)、PT、APTT、血漿纖維蛋白原降解產(chǎn)物濃度(FDPs)、抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)、蛋白C(Protein C)、纖溶酶原(纖溶酶原)測得腎病綜合征犬的止血異常；梁穆興等[22]經(jīng)研究得出腎病綜合征患者存在高凝狀態(tài)，四項(xiàng)凝血指標(biāo)和血小板計(jì)數(shù)對(duì)腎病綜合征病情分析和預(yù)防靜脈血栓形成有重要臨床價(jià)值；王翠蘭[23]選取83例腎病綜合征患者作為研究對(duì)象，與同期健康體檢患者進(jìn)行對(duì)照分析，得出結(jié)論：凝血指標(biāo)可用來評(píng)價(jià)腎病綜合征患者的腎功能；Mittal A等[11]研究發(fā)現(xiàn)腎病綜合征患者部分凝血活酶時(shí)間明顯延長，人血液高凝狀態(tài)可由血小板聚集性增加引起；Eneman B等[24]得出腎病綜合征患者血小板計(jì)數(shù)增加、血小板多動(dòng)、活化依賴的血小板標(biāo)記物表面表達(dá)增加；朱珊[14]采用全自動(dòng)血凝分析儀分析腎病綜合征患者和健康者凝血功能，得出腎病綜合征患者存在凝血、纖溶系統(tǒng)異常，往往伴有高凝狀態(tài)；劉海波等[9]對(duì)比得出腎病綜合征患者組的D-二聚體、纖維蛋白原和纖維蛋（原）降解產(chǎn)物檢測高于腎小球腎炎組和健康對(duì)照組，認(rèn)為相關(guān)凝血指標(biāo)如D-二聚體 、纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物和纖維蛋白原的水平可以提示腎病綜合征患者的血凝狀態(tài)，評(píng)估血栓風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)合上述各位學(xué)者的研究，PNS患者的凝血功能與血小板與健康對(duì)照組均有較大差異，提示PNS患者易出現(xiàn)凝血功能及血小板異常，但凝血四項(xiàng)中PT、APTT、Fbg及TT與腎病綜合征的關(guān)系不同學(xué)者之間有所差異，考慮可能與標(biāo)本數(shù)量、標(biāo)本存放時(shí)間等有關(guān)聯(lián)，但總體均證實(shí)腎病綜合征患者凝血功能及血小板指標(biāo)有所異常。

本次研究表明，PNS患兒與健康體檢兒童相比，APTT、Fbg、PLT明顯升高，與Ritt MG等[21]研究有所差異，考慮相應(yīng)實(shí)驗(yàn)誤差所致，另外，廣西為壯族人口聚居地，我院所收集標(biāo)本的PNS患兒絕大多數(shù)為壯族兒童，少數(shù)為漢族、瑤族、布依族、彝族等其他民族，考慮可能不同民族PNS患兒之間凝血功能與血小板指標(biāo)可能有所差異，可行相應(yīng)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步證實(shí)。結(jié)合此次研究結(jié)果分析可得：APTT是機(jī)體內(nèi)源性凝血的篩選指標(biāo)，提示PNS患兒可能以內(nèi)源性凝血異常為主，必要時(shí)可研究PNS患兒Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ等凝血因子活性是否存在異常。此次研究結(jié)果提示PNS患兒凝血功能及血小板可作為相應(yīng)指標(biāo)判斷PNS患兒血栓的出現(xiàn)，對(duì)于預(yù)防血栓，減少并發(fā)癥有重要意義，可實(shí)行早期干預(yù)提高患兒預(yù)后。對(duì)于PNS患兒，及時(shí)有效的檢測凝血功能及血小板指標(biāo)，對(duì)于降低PNS并發(fā)癥的發(fā)病率，提高患兒生存質(zhì)量有較高的指導(dǎo)意義。同時(shí)，本次研究PNS患兒的PT、TT未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，TT受纖維蛋白原影響，纖維蛋白原降低時(shí)會(huì)引起TT反應(yīng)性延長，本研究PNS患兒纖維蛋白原時(shí)間明顯高于體檢組兒童，可能會(huì)引起TT指標(biāo)未見明顯異常，同時(shí)也可能受標(biāo)本數(shù)量收集不足、實(shí)驗(yàn)方案不夠完善等影響，會(huì)進(jìn)一步查閱文獻(xiàn)，并繼續(xù)觀察我院新收治的PNS患兒相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)。