IgG4-RD 的診斷的發(fā)展與展望

王海欣，趙建榮

(內蒙古醫(yī)科大學，內蒙古 呼和浩特 010031)

0 引言

IgG4 相 關 性 疾 病(IgG4relateddisease，IgG4-RD)是一種公認的可累及全身各器官的免疫介導的纖維炎癥性疾病，以受累器官的腫大或腫脹、富含IgG4 陽性漿細胞的致密淋巴漿細胞浸潤，組織纖維化，以及(但并非總是)血清IgG4 濃度升高為特征[1]。在21 世紀初，Hamano 等發(fā)現(xiàn)自身免疫性胰腺炎就與升高的血清IgG4 濃度有關[2]，此時其被描述為獨立的與IgG4 相關的臨床疾病。而后，在日本的一個學術會議上建議將這種IgG4 疾病使用一個統(tǒng)一的名稱，即“ IgG4 相關性疾病”。[3]隨著醫(yī)學的進一步迅速發(fā)展，越來越多的已發(fā)現(xiàn)的臨床疾病(有些甚至已發(fā)現(xiàn)百年)可能是IgG4-RD在各個器官的表現(xiàn)，例如I 型自身免疫性胰腺炎，Küttner 腫瘤(慢性硬化性頜下腺炎)，Mikulicz 綜合征(淚腺唾液腺肥大綜合癥)，多灶性纖維硬化，腹膜后纖維化等等(詳見附表1)。

對于IgG4-RD 全面的臨床診斷標準仍未共識。目前病理學家提出的病理診斷大致是可靠的，但臨床中往往很難有完全符合病理診斷的情況出現(xiàn)，且因為其對于糖皮質激素治療的反應性良好，因而在臨床工作實際的過程中，更難得到有效的病理，所以不依賴病理診斷的IgG4 的診斷標準亟待出現(xiàn)，各個國家與組織也在為此努力，但目前仍沒有得出共識。本文著力于對國際上IgG4-RD 診斷標準的發(fā)展、內容特點以及其差異度等進行系統(tǒng)介紹和討論，并憑籍自身的臨床和研究經(jīng)驗，對IgG4-RD 的診斷提出展望，希望對該病的診斷、治療及研究有所裨益。

1 目前IgG4-RD 的主要診斷標準的比較及其特點

IgG4-RD 因其可能與惡性腫瘤、感染或其他免疫介導的疾病相混淆(如干燥綜合征或抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關的血管炎)，且疾病進展可導致器官功能障礙、器官衰竭和死亡。因此IgG4-RD 的診斷便顯的尤為重要，合適的診斷標準能夠有效的減少誤診與漏診，盡最大可能減少患者痛苦以及醫(yī)療資源的浪費。早期IgG4-RD 的診斷主要通過疑似腫瘤患者的手術標本的病理中發(fā)現(xiàn)的。從這些大量的病理樣本中病理學家們總結了IgG4-RD 特征的發(fā)現(xiàn)，即淋巴漿細胞浸潤、席紋式纖維化、閉塞性靜脈炎和明顯的IgG4+漿細胞浸潤等[1]。在這樣的背景下，世界各個醫(yī)療研究團隊紛紛制定了相關的器官特異的IgG4-RD 的診斷標準，如IgG4 相關性胰腺炎(1 型自身免疫性胰腺炎)[4]、IgG4 相關性腎臟病[5]、IgG4 相關硬化性膽管炎[6]等等。(本文不在此詳細列舉各個器官的診斷標準，如需瀏覽，可詳細查閱瀏覽相對應的診斷標準。)

在這樣的背景下2011 日本厚生勞動省在比較與總結了各個器官的IgG4-RD 的特點，制定了第一個全面的臨床的IgG4-RD 的診斷標準。(詳見附表2)之后隨著對于IgG4-RD 的不斷的認識以及對現(xiàn)有診斷標準的改進，2019 年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯(lián)盟制定了對IgG4 相關疾病的分類標準(詳見附表3)。

1.1 2011 年 IgG4 相關疾病的綜合診斷標準

2011 年日本厚生勞動省在比較與總結了各個器官的IgG4-RD 的特點，制定了第一個IgG4-RD 的診斷標準，即IgG4 相關疾病的綜合診斷標準(Comprehensive Diagnostic Criteria for IgG4-Related disease)[7]該標準是日本厚生勞動省下兩個研究小組從“組織纖維化”與“淋巴細胞增殖”兩個角度出發(fā)，共同合作討論后制定出來的。其主要的過程是將診斷項目由臨床觀察結果、血液觀察結果、病理組織觀察結果3 個項目組成。即(1)在臨床上發(fā)現(xiàn)單一或多個內臟器官特征性的彌漫性或局限性腫大、腫瘤、結節(jié)、肥厚性病變；(2)在血液學上發(fā)現(xiàn)高IgG4 血癥(135 mg/dL 以上)；(3)在病理組織學上，有以下兩個方面：其一是組織所見：發(fā)現(xiàn)明顯的淋巴細胞、漿細胞的浸潤和纖維化。其二是IgG4 陽性漿細胞浸潤：IgG4/IgG 陽性細胞比40%以上，并且IgG4 陽性漿細胞超過10/HPF，通過對3 個項目組合，結果分為確診組(Definite)：(1)+(2)+(3)、準確診組(Probable)：(1)+(2)、疑診組(Possible)：(1)+(3)和其他疾患(denial)4 個組。確診組即確診IgG4-RD。在準確診組(Probable)、疑診組(Possible)中，需要通過與各個器官的特異性診斷標準相結合以進一步診斷。該診斷標準由于重視病理組織的診斷結果和不推薦糖皮質激素的診斷性治療，因此在臨床上難以得到活檢材料的內臟器官病變的診斷靈敏度并不一定高。

其主要特點是：1) 各器官特異性病變的專科醫(yī)師以外的臨床醫(yī)師也可以使用；2) 以能夠與各內臟器官的診斷基準并用為前提；3) 盡量簡潔化；4) 為了排除鑒別中最重要的惡性腫瘤，重視病理組織所見；5) 不推薦類固醇的診斷性治療。但是，該綜標準在應用中也存在著以下缺 點：1) 血 清IgG4 濃 度 對 于IgG4-RD 其 特 異性較低，使用其作為IgG4-RD 可靠性不夠強，血清IgG4 濃度升高在其他幾種疾病中觀察到，如自身免疫性疾病、特應性疾病和癌癥[8]； 2)IgG4-RD 的病理樣本獲得率較低：這主要包括三方面，一是對于IgG4 相關性垂體炎、IgG4 相關性腹膜纖維化等特異器官的IgG4-RD 難以取到活檢標本；二是IgG4-RD 對糖皮質激素較為敏感，因而在臨床中往往在實驗性治療后即可取得良好的療效而不需要相關的病理活檢，三是活檢的敏感性較低，在具體操作中往往難以取到合適的標本。

1.2 2019 年ACR / EULAR 制定了IgG4-RD 分類標準

2019 年ACR / EULAR 制定了IgG4-RD 分類標準(The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria)。[9]該標準是通過觀察和分析1900 樣本量的病例和不同專業(yè)領域的專家應用多準則決策分析創(chuàng)建的一個具有高特異性(97.8%)，同時保留中等程度的高敏感性(82%)的基于臨床，血清學和放射學檢查結果而可無需進行IgG4-RD 組織活檢一套分類標準。該診斷標準將診斷分為三個步驟，一是進入標準，即有特征性的臨床、病理、影像表現(xiàn)可進入該標準；二是排除標準，即排除非IgG4-RD的相關的臨床特征、放射表現(xiàn)、病理特征和已知的診斷；三是納入標準，即對相關患者的病理學、血清學以及器官的表現(xiàn)賦予不同權重的評分，得分大于等于20 最終確診。簡之，只有通過進入標準，拒絕排除標準，納入標準得分大于等于20 分的才可進行診斷。其特點主要是：(1)引入了排除標準，大大的提高了診斷的特異性(在驗證序列中性能提高了約10%)；(2) 該標準符合目前對于IgG4-RD 的認識，其目標定位于無需病理結果即可有很高的特異性的診斷符合當前臨床的需要，為臨床醫(yī)生在實際工作中多方面考量疾病提供了依據(jù)；(3)相較于2011 日本綜合診斷標準，該分類標準不必再讓臨床醫(yī)生逐個查閱各個器官的特異的診斷標準。

但是，雖然該標準在診斷IgG4-RD 中有著里程碑式的意義，但目前發(fā)現(xiàn)其仍有不足。(1)有文獻指出在雖然該標準有著很高的特異性，但是在某些器官中其敏感性仍比較低下，遠比其報道值低[10]，診斷標準的進一步的驗證和改善還有賴于進一步大規(guī)模的病例研究。(2)IgG4 分子在IgG4-RD 中并不占有中心地位，在血清學中能否找到較IgG4 分子更好的篩檢對象有賴于免疫學及病理生理的研究的進步，2019 診斷標準在其進入標準中缺少有效的血清學標記物，在臨床診斷中，難以進行簡便快速的診斷判斷。

2 討論

在筆者閱讀大量文獻及結合自身臨床工作經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)目前存在著以下幾點問題，并藉由這些問題就以下幾點進行討論，以其對該病的診斷、治療及研究有所裨益。

2.1 病理診斷要不要做？

在大多數(shù)情況下，組織活檢是診斷的金標準，IgG4-RD 的所有器官的組織學外觀都是相似的，其主要特點即淋巴漿細胞性浸潤、閉塞性靜脈炎和席紋狀纖維化。[11]然而，一些更具器官特異性的變化值得注意。閉塞性動脈炎和局灶性中性粒細胞浸潤均可發(fā)生在肺部，這兩種情況在其他器官中很少見。閉塞性動脈炎缺乏許多系統(tǒng)性血管炎的典型血管壁壞死。IgG4 相關肺部疾病的中性粒細胞浸潤通常見于肺泡間隙。其他器官之間的微小病理差異包括淚腺和淋巴結內沒有片狀纖維束，唾液腺、淚腺、淋巴結和腎臟中閉塞性靜脈炎的發(fā)生率較低。

在2011 年綜合診斷標準中強調了病理診斷的作用，而2019 年分類診斷標準卻致力于減少病理活檢。關于IgG4-RD，臨床中最大的問題便是是否取病理活檢的問題。取病理是一把雙刃劍，一方面病理診斷有利于進一步明確診斷，但另一方面是病理活檢不僅屬于有創(chuàng)操作，有一定的風險，同時是還容易出現(xiàn)難以獲得有效標本的情況，而且該病對糖皮質激素敏感[12]，臨床中往往權衡利弊后用糖皮質激素診斷性治療，這更加大大減少了病理活檢的必要性與可行性。2019 年診斷標準其制定的目的便是制定一套不基于病理診斷的診斷標準，同時該標準有很高的特異性以及中等程度的敏感性，所以目前建議運用其作為IgG4-RD 的診斷標準，但因其制定較新，目前尚未普及，在國內也沒有大規(guī)模的多中心的病例研究，其可靠性需要進一步驗證。因此，筆者認為，在全面評估后，腫物可疑為腫瘤的患者以及糖皮質激素治療無效患者，可積極行病理診斷以明確診治。在進行IgG4-RD 相關科研工作時，尤其是有關IgG4 與腫瘤關系的研究，若只根據(jù)2019 分類標準進行診斷，有可能將其他潛在惡性疾患誤診為 IgG4-RD 而納入研究。從而導致過高估計 IgG4-RD 的惡性轉化率。

因此，建議在常規(guī)臨床診療實踐中酌情進行活檢，進行IgG4-RD 相關科研工作時則必須進行活檢。

2.2 是否還需要使用器官特異性的IgG4-RD標準？

目前在臨床工作中，有大量的與IgG4-RD 相關的診斷標準，并且有些IgG4-RD 診斷標準早已在國際取得廣泛共識并在專科中運用多年，尤其是I 型自身免疫性胰腺炎之對于普外科，米庫利茲病對于口腔科等等。在臨床中便出現(xiàn)了這樣的現(xiàn)象：在有著成熟的IgG4-RD 的相關特異性標準的專科中往往按照特異性的IgG4-RD 診斷標準施行，在非專科中往往通過2011 全面診斷標準施行。但是這樣做便產生了如下問題：(1)專科醫(yī)生如何減少該病的漏診；(2)非專科醫(yī)生如何減少該病的誤診。

最新IgG4-RD 的2019 的分類標準雖然包含了器官特異性的診斷，但目前其可靠性還沒有得到廣泛的證實，有些IgG4-RD 的器官特異性疾病(如米庫利茲病、1 型自身免疫性胰腺炎)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾十年，甚至上百年，在其領域中已經(jīng)形成了一套完整的診斷、治療及預后的系統(tǒng)，這是目前IgG4 的診斷標準所不具備的，并且有報道表明其對于某些器官特異性疾病來說，敏感性過低[10]，因而在診斷IgG4-RD 困難時，需要。在2011 全面診斷標準建議將該標準與器官特異的IgG4-RD 并軌使用，這在一定程度上增加了診斷的敏感性，但在臨床工作中這樣做過于繁瑣，對于國內非專科醫(yī)生來說，這樣的診斷要求是比較困難的。鑒于此，其仍需要時間來不斷檢驗和調整。故而筆者建議普通非專科的臨床醫(yī)生不需要使用特異性器官發(fā)IgG4-RD 標準，使用2019 分類標準即可，而專科醫(yī)生需要將2者串聯(lián)使用。

2.3 IgG4 分子的升高對于診斷是否有用？

IgG4-RD 的起源與命名便是關于IgG4 分子特異性升高的疾病，但目前研究表明一方面IgG4 分子在IgG4-RD 的診斷中僅有不高的特異性與敏感性[13]，反而是T 淋巴細胞亞群的作用逐漸凸顯[14-16]，另一方面IgG4 漿細胞富集可以出現(xiàn)在其他炎癥性和腫瘤性疾病中。因而IgG4 分子在IgG4 的診斷判斷中價值受限。目前臨床上仍廣泛采用2011綜合診斷標準，所以往往以IgG4 分子大于等于135mg/dl 作為篩查IgG4-RD 的指標，這顯然是不大合理的。2019 年分類診斷標準僅僅將IgG4 與IgG4 與總IgG 的比率作為納入標準的一項評分，而不是進入標準的一部分，這是符合目前疾病認識程度的。廣大的臨床工作者需要改變IgG4 升高是IgG4-RD 的充要條件這樣的觀念。

今后IgG4-RD 的診斷仍依賴于免疫學及遺傳病學的進展。IgG4 分子與其它IgG 分子不同，在生理情況下，起到了免疫保護作用[17]，但其在IgG4-RD 中的作用仍不明。同時，IgG4-RD 與T 細胞密切相關，如：Wang L 等[16]對8 例IgG4-RD 患者CD4+ T 細胞的研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD 患者的TCR(T細胞抗原受體)與健康對照組存在差異，還鑒定了IgG4-RD 特異性TCR 序列。今后IgG4-RD 的診斷試驗可能是和T 細胞與IgG4 相互作用網(wǎng)絡中的中心因子或與基因檢測相關。目前有報道指出小鼠的IgG4 模型[18]，進一步的研究仍在進行中。

因此，IgG4 與IgG4 與總IgG 的比率不能作為診斷IgG4-RD 的充要條件。更特異的診斷試驗研究仍需進行

總結，目前對IgG4-RD 診斷標準仍沒有統(tǒng)一的認識，筆者結合切身的臨床和研究經(jīng)驗，將2011 年IgG4-RD 綜合診斷標準與2019 年IgG4-RD 分類標準進行綜述與比較，建議：①使用2019 年IgG4-RD 分類標準，對臨床上可疑的IgG4-RD 患者進行診斷。當與腫瘤分別不清或糖皮質激素治療無效時，建議做病理活檢；進行IgG4-RD 科研工作時，必須做活檢；②臨床上對于有器官特異的IgG4-RD 患者，建議將2019 年分類標準與器官特異的IgG4-RD 診斷標準串聯(lián)使用；③應改變IgG4-RD 便是IgG4 分子升高的認識。同時，仍需要更多的研究對診斷標準的特異性進行探討，隨著對疾病認識的深入和診斷技術的發(fā)展，尤其是免疫學和基因技術的發(fā)展，不斷完善診斷標準。

附表1：IgG4 相關的器官特異性疾病

附表2：IgG4 相關疾病的綜合診斷標準(Comprehensive Diagnostic Criteria for IgG4-Related disease)[7]

附表3：IgG4-RD 分類標準(The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria)[9]

續(xù)表3