通心絡膠囊改善CTO患者心肌灌注及代謝情況的研究

王進，肖段段，翟小菊

(河南大學第一附屬醫院，河南 開封 457000)

0 引言

冠狀動脈慢性完全閉塞性病變(chronic total occlusion， CTO)指的是冠狀動脈造影閉塞的冠狀動脈前向血流為TIMI 0級或僅有少量的血流到達血管遠端TIMI1級[1]，且病變時間通常大于3個月[2]。以往由于CTO患者的冠脈病變較為復雜，一直是經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention PCI)的難點，近年來隨著冠脈介入手術相關器械的巨大進步以及各種腔內影像學工具廣泛的應用，CTO病變介入治療的成功率逐漸提高[3]，但是由于受限于患者的經濟條件與不同地區技術水平的不同，仍有相當部分的CTO患者選擇保守藥物治療。通心絡膠囊能直接保護缺血再灌注心肌不發生凋亡，通過下調miR-128-3p，再促進p70s6k1蛋白表達增加的結果，miR-128-3p競爭抑制劑和p70s6k1抑制劑雷帕霉素均可消除通心絡對缺血再灌注損傷心肌保護作用[4]。通過上述研究發現， 通心絡對心肌微血管內皮和心肌細胞有“雙重保護”甚至可能還有“雙向保護”作用[5]。同時由于CTO患者病變血管所供應的心肌細胞已經壞死，所以CTO患者的治療效果一直缺乏相對直觀、精確的評價標準，所以目前針對CTO病的治療方式學術界仍然存在很大的爭議[6]。近年來隨著電子計算機斷層掃描 技術(Computed Tomography)與核醫學技術的飛速發展，核心臟病學作為核醫學中的重要分支，因其具有無創性，且敏感性與特異性較高，已成為心血管疾病檢查與診斷以及指導治療、判斷預后和評價療效的重要手段之一。核素心肌顯像可提供心血管疾病的病理生理、生化演變的過程，在評價冠狀動脈的儲 備功能、診斷心肌缺血、急性心肌梗死、判斷心肌細胞活力等方面具有獨特的臨床價值。依靠SPECT心肌灌注成像對冠心病患者心肌細胞的生理性及功能性進行評估已成為可能，進而使得心肌灌注成像成為評估冠心病患者病情的一種可靠手段。目前已有多項臨床試驗證實心肌灌注成像具有良好的臨床應用前景。目前評估冠心病患者的治療效果的主要依據是冠脈病變所供應的心肌細胞的活性，在心肌細胞的損傷與修復過程中會產生較多的氧自由基，這會使Tc99m—MIBI在缺氧但有一定活性的心肌細胞內聚集，在影像學上的表現就是壞死的心肌細胞不攝取，而處在缺血修復狀態心愛的細胞攝取多[7-8]。但是以往相關研究所采取的心肌灌注顯像僅能顯示心肌的灌注情況，并不能顯示心肌細胞活性的情況[9]。氟(18F)脫氧葡萄糖 (18F-FDG)與葡萄糖類似。它通過葡萄糖轉運蛋白進入心肌細胞內，在己糖激酶的作用下生成為6—磷酸—FDG。6-磷酸-FDG不能通過三羧酸循環進一步氧化，從而使6-磷酸-FDG滯留在心肌細胞內。18F-FDG分子功能顯像反映了局部心肌細胞攝取和代謝葡萄糖的過程，可用于評估存活心肌。綜上所述18 F-FDG 心肌代謝顯像是評估CTO患者心肌活力的 “金標準”，對冠心患者的治療預后有著重要的參考價值，可為臨床診療方案的制定提供 重要依據。心肌血流灌注與代謝顯像是評價心肌缺血與心肌活力的重要影像學方法。目前認為冠心病的發病機制包括血小板功能障礙、炎癥反應、微循環障礙、內皮功能受損、動脈粥樣硬化等。常規的西醫治療方法具有一定的局限性，無法完全改善患者的癥狀，給患者帶來了一定的痛苦。根據冠心病的臨床表現特點，可歸屬于中醫的“胸痹”“心痛”等范疇，根據中醫理論論治展現出了一定的優勢。通心絡膠囊在中醫絡病理論的基礎上創新制 造而成，具有化瘀通絡、益氣活血的特殊功效，其組成是由人參、土鱉蟲、水蛭、蜈蚣、全蝎、蟬蛻、赤芍、冰片、檀香、乳香、降香、酸棗仁等藥物。君藥為人參，具有 補氣以促血行、溫陽以固本的作用；臣以蜈蚣、水蛭、土鱉蟲、全蝎、蟬蛻，具有破瘀通絡、解毒散結、疏風解表的作用；佐使以冰片、赤芍，具有活血散血、通利壅塞、舒暢經絡的作用，諸藥合用共奏氣旺血行、活血暢脈、溫補陽氣之功。多種研究表明[10-12]，通心絡膠囊能夠改善血管內皮功能，這是因為其能減少ET-1的表達，增加NO，使得一氧化氮/血清內皮素1達到平衡，從而改善血管內皮舒張功能。同時可以明顯改善血流動力學的各種指標，包括甘油三脂、總膽固醇、LDL-C、HDL-C，全血黏度、血漿黏度等；此外，通心絡膠囊也能起到減輕動脈粥樣硬化所致的炎性反應從而減輕患者的動脈粥樣硬化。所以本研究通過研究口服通心絡膠囊患者的SPECT靜態甲氧基異丁基異腈(Tc99m—MIBI)心肌灌注顯像及18F一氟代脫氧葡萄糖(FDG)心肌代謝顯像改善情況從而評估患者的治療效果，為CTO患者的藥物優化治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

連續選取2018年4月至2019年8月河南大學第一附屬醫院心血管內科收治的經過冠狀動脈造影檢查證實的無有效側支循環形成的104例單支血管CTO患者(男性79例，女性25例)，納入標準：(1)經冠狀動脈造影檢查證實冠狀動脈單支血管CTO病變，且無有效側支循環形成；(2)同意參與本研究，并簽署知情同意書；(3)患者選擇保守治療。排除標準：(1)對研究過程中使用的相關藥物過敏；(2)嚴重的肝腎級心功能不全；(3)合并惡性腫瘤；(4)嚴重的肝腎功能不全。同時本研究經醫院倫理委員會批準，所有納入研究患者均簽署知情同意書，同意參與本研究。

1.2 研究方法

所有參與研究的患者在冠脈造影前均接受SIEMENS 3探頭SPECT靜態甲氧基異丁基異腈(Tc99m—MIBI)心肌灌注顯像18F一氟代脫氧葡萄糖(FDG)心肌代謝顯像檢測，顯像藥物均由中國原子能科學研究院原子高科所提供，經圖像軟件重建獲得將短軸斷層心尖 、中段 、心底三個切面行圓周剖面半定量分析，Tc99m—MIBI放射性計數最高的節段為 100 %，該節段18 F-FDG計數也定為100%，測定其他節段的放射性計數百分比。心肌攝取≥75%為正常；50%～75%為減低；＜50%為缺損，并進行量化積分0分為正常，1分為減低，2分為缺損，統計患者放射性攝取的減少與缺損段數并計算評分。統計納入研究患者的心肌攝入減少與缺損段數。對患者行冠脈造影并進行SYNTAX評分，根據患者治療意愿將患者分為對照組(n=52)與藥物治療組(n=52)兩組，兩組患者均未獲得血運重建。兩組均給與雙聯抗血小板治療及常規冠心病二級預防藥物口服，治療組在常規治療的基礎上給與通心絡膠囊，3粒/次，每日3次口服，半年后再次對所有納入研究的患者行SPECT靜態甲氧基異丁基異腈(Tc99m—MIBI)心肌灌注顯像及18F一氟代脫氧葡萄糖(FDG)心肌代謝顯像，并進行心臟彩超檢查，對比兩組患者的心肌灌注與代謝的改善情況是否存在差異。

1.3 觀察指標

(1)兩組患者治療前后的心肌灌注與代謝異常節段數目是否存在差異；(2)兩組患者治療后的心肌灌注與代謝異常節段數目是否存在差異。

1.4 統計方法

應用SPSS 22.0軟件進行統計學分析，計量資料符合正態分布以均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義；計數資料的比較采用卡方檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料及治療前的灌注及代謝積分無統計學差異，兩組患者的冠脈病變SYNTAX積分差異無統計學意義，具有可比性。

2.2 兩組患者治療半年后治療組患者的左心室射血分數較對照組的改善不明顯，治療組的心肌灌注及代謝改善情況明顯優于對照療組，對比有統計學差異。

3 討論

目前CTO的治療仍是心血管領域的難點，研究顯示幾乎所有的CTO病變均存在毛細血管和微孔道，這可以使閉塞血管的遠端保持一定的血供，但是即使側支循環充分的建立在功能上也僅相當于90%狹窄的血管，同時無論是PCI治療還是藥物優化治療以及外科手術治療，恢復心肌細胞的灌注是最終目的以往的研究缺乏有關心肌灌注及代謝改善情況的研究，本研究創新性的將心肌灌注及代謝活性的改善情況作為觀察指標，心肌的灌注及代謝情況可直觀的表現出心肌細胞的活性。通心絡膠囊可降低血清粘附和促炎細胞因子含量，調節抗炎因子水平，從而改善心肌細胞的灌注與代謝[13-14]。中國醫學科學院國家心血管病中心發表的一項研究稱通心絡可以調節缺血再灌注損傷心肌微血管內皮細胞分泌細胞因子，抑制細胞凋亡從而起到保護心肌細胞的作用[14]。本研究的研究結果顯示，兩組患者治療前的一般情況差異無統計學意義，且冠脈病變的嚴重程度差異無統計學意義，但半年后的心肌灌注與代謝情況有了明顯的改善。綜上所述，通心絡膠囊可改善心肌細胞的灌注增加心肌細胞的活力，改善CTO患者的預后，且成本低廉值得臨床推廣。

表1 兩組患者一般資料(±s)

表1 兩組患者一般資料(±s)

項目 治療組 對照組 F/χ2 P年齡 66.7±5.5 66.8±5.7 0.82 0.46平均病程(月) 9.5±3.2 9.4±3.0 -0.62 0.52體重指數 26.4±5.5 27.7±5.2 -2.13 0.65左心室射血分數 49.52±5.51 49.49±4.99 -1.08 0.28灌注缺損及減少段數 4.18±1.28 4.22±1.21 -0.08 0.93代謝缺損及減少段數 5.12±1.28 5.26±1.16 -2.42 0.8 SYNTAX積分 30.25±5.75 29.85±5.65 -0.72 0.47灌注異常積分 22.90±6.14 22.80±6.05 -0.31 0.75代謝異常積分 25.55±5.12 26.15±5.10 -0.78 0.43

表2 兩組患者之后情況對比(±s)

表2 兩組患者之后情況對比(±s)

項目 PCI治療組 藥物治療組 F/χ2 P左心室射血分數 54.52±3.22 54.49±2.23 -0.54 0.89灌注缺損及減少段數 2.22±1.21 4.22±1.21 -6.78 0.01代謝缺損及減少段數 1.32±0.28 4.27±0.90 -7.27 0.01灌注異常積分 12.90±4.14 23.80±5.15 -17.41 0.01代謝異常積分 20.20±3.12 27.45±3.55 -15.9 0.01