依達拉奉配合醒腦靜注射液治療腦出血臨床療效及對神經細胞因子和炎性反應遞質的影響

石代樂，高繼英，楊李鵬，王鵬飛，史新樂，喬建新，虞 劍，劉熙鵬

(1.河北北方學院附屬第一醫院 a.神經外科；b.高壓氧艙室；c.急診科；d.影像中心，河北 張家口 075000；2.復旦大學附屬華山醫院神經外科，上海 200040)

臨床上由非外傷性血管破裂，引起腦實質內出血稱為腦出血[1]。腦出血占全部腦卒中的30%，急性期病死率更能達到40%。腦出血發生的最重要的原因則是腦血管出現病變，而腦血管的病變與自身的原發性等疾病密切相關[2]。腦出血的治療應該以臥床休息、降低顱內壓、加強護理維持生命功能為主[3]。由缺血所致的腦損害的發病機制其中之一和自由基相關，使用何種類型的自由基清除劑成為臨床上討論的焦點[4]。一種新研發的自由基清除劑依達拉奉，能夠抑制梗塞周圍局部腦血流量的減少，對腦細胞的死亡起到一定的抑制作用，但對于患者預后神經功能的恢復是有限的。醒腦靜注射液不僅可以促進神經功能的恢復，并且可以盡早的干預過度釋放的炎性因子[5]。本研究采用依達拉奉配合醒腦靜注射液治療腦出血患者，觀察臨床療效及對神經細胞因子、炎性反應遞質的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料2020年3月至2021年3月河北北方學院附屬第一醫院96例腦出血患者。納入標準：①患者或家屬簽署知情同意書；②所有臨床癥狀及檢查均符合腦出血診斷標準[6]；③年齡≥18歲；排除標準：①重度營養不良；②心功能不全者；③妊娠期患者；④對試驗藥物過敏者。根據不同藥物治療方案分為A組47例與B組49例。A組男25例，女22例，年齡61～76歲[(68.87±2.51)歲]，出血7～12 ml[(9.25±1.78) ml]；出血部位：腦葉14例，殼核8例，小腦9例，丘腦16例；并發癥: 高脂血癥8例，糖尿病9例，高血壓10例。B組男26例，女23例，年齡58～77歲[(68.41 ± 2.05)歲]，出血8～13ml[(9.55 ±1.62) ml]；出血部位：腦葉10例，殼核14例，小腦12例，丘腦13例；并發癥：高脂血癥7例，糖尿病8例，高血壓9例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法根據患者血壓狀況予以降壓、絕對臥床、詳細記錄病情發展狀況。在常規治療基礎上，A組采用依達拉奉(海南合瑞制藥股份有限公司，國藥準字H20173331)治療，靜脈滴注，30 mg/次，加入250 ml生理鹽水，30 min內完成為一次治療，2次/天，14天一個療程。B組采用依達拉奉靜脈滴注，同時給予醒腦靜注射液(大理藥業股份有限公司，國藥準字Z53021640)，靜脈滴注，40 ml/次，加入250 ml生理鹽水，1次/天，14天一個療程。在治療期間應保持合理健康的飲食，并保證情緒穩定。

1.3 觀察指標①兩組治療后臨床效果，總有效率=基本痊愈率+顯效率+有效率。②兩組神經細胞因子：腦源性神經營養因子(BDNF)、人血管內皮生長因子(VEGF)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、內皮素-1(ET-1)、D-二聚體、人S100B蛋白(S-100B)、鞘堿性蛋白(MBP)情況。③兩組炎性遞質：降鈣素原(PCT)、α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)、細胞介素-1β(IL-Iβ)、水通道蛋白質-4(AQP-4)、白介素-6(IL-6)、高遷移率族蛋白1(HMGB1)、C-反應蛋白(CRP)、纖維連接蛋白(FN)反應情況。④對兩組治療前后NIHSS評分[7]情況進行分析。⑤兩組用藥后不良反應情況。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差描述，組間比較采用t檢驗；計數資料以n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較B組治療后基本痊愈率、總有效率均高于A組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組神經細胞因子比較用藥后兩組BDNF、VEGF升高，NSE、GFAP、ET-1、D-二聚體、S-100B、MBP降低(P<0.05)，B組BDNF、VEGF高于A組，GFAP、NSE、S-100B、MBP、D-二聚體、ET-1低于A組(P<0. 05) 。見表2。

表2 兩組神經細胞因子比較

2.3 兩組炎性反應遞質比較用藥后兩組PCT、α1-AT、IL-Iβ、AQP-4、IL-6、HMGB1、CRP、FN均降低，且B組各項指標均低于A組(P<0. 05)。見表3。

表3 兩組炎性反應遞質比較

2.4 兩組NIHSS評分比較用藥后B組NIHSS評分明顯低于A組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組NIHSS評分比較 (分)

2.5 兩組不良反應比較用藥后兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組不良反應比較 [n(%)]

3 討論

中醫認為，腦出血屬于“中風病”，因外部因素外邪侵襲、年老體衰等影響，使得“淤血、肝風”淤積體內，形成中風。醒腦靜注射液屬于中藥制劑，由多味中藥炮制而成，取材安宮牛黃丸。方中麝香開竅醒神、通絡散結，對于血管的通透性具有抑制作用；梔子具有涼血解毒、利尿消腫、抗炎及降壓作用；郁金和冰片共用行氣活血、疏肝散結，改善了血氣的運行，因此諸藥合用共奏活血消腫之功效[8]。同時，醒腦靜注射液對損傷的腦細胞進行修復，因此可以有效保護腦組織。醒腦靜注射液不僅改善了血流動力學指標，并且在穩定血腦屏障方面起到了一定的作用，促進了腦組織功能的修復[9]。依達拉奉為一種自由基清除劑，使黃嘌呤氧化酶及次黃嘌呤氧化酶的活性受到明顯抑制，能使體內活性氧分子及自由基被清除，特別是能夠清除缺血再灌注損傷中產生自由基O2-和OH-。在以往有研究顯示，依達拉奉有抑制脂質過氧化的作用，從而使腦細胞和神經細胞的過氧化程度降低,達到保護神經細胞的目的[10]。也有研究顯示還依達拉奉有效減少炎癥介質的產生，抑制金屬蛋白酶9的活性，減少腦組織損傷，避免腦水腫[11]。本研究結果中，在臨床療效方面，A組痊愈率及總有效率低于B組，說明聯合用藥可以提高治療患者的臨床效果，提示醒腦靜注射液與依達拉奉注射液聯合用藥治療腦出血療效更值得推廣。

研究證實，在在腦出血的發病機制中，NSE、MBP、S-100B、GFAP、D-二聚體、ET-1、BDNF、VEGF等蛋白起到非常重要的作用，也是也是評估腦出血患者臨床療效的重要指標[12]。其中NSE 是一種可溶性的胞漿蛋白,通過神經內分泌細胞和大腦神經元分泌；MBP屬于強堿性膜蛋白中的一種,主要由少突膠質細胞分泌、S-100B 蛋白則通過大腦膠質細胞和星形膠質細胞分泌，在正常情況下,NSE、S-100B和 MBP蛋白在血液中的含量非常少，而當中樞神經系統的神經元受到損傷時,從受損的神經元中將 NSE、S100B 和MBP 蛋白漏出，從血腦屏障到達血液，使得血清中的NSE、S100B 和 MBP 蛋白水平異常升高[13]。GFAP被仍未是星形膠質細胞的特征性蛋白，在中樞神經系統發生病變時，GFAP會從損傷的膠質細胞中溢出，進入到血液中，有研究顯示，在腦出血患者中其表達明顯升高，且與疾病嚴重程度正相關[14]。D-二聚體是交聯纖維被纖溶酶降解的特異標志物，是反映纖溶系統活化的分子標志物，腦出血時高凝狀態，繼發纖溶亢進，其表達水平變化可反應腦出血患者腦血腫的吸收過程。有研究顯示，ET-1在腦出血患者中表達明顯增加，其表達水平與患者病情嚴重程度級預后密切相關[15]。BDNF屬于生長因子，依靠特定的細胞存活，進一步分、生長，最終成為神經元。有研究發現，BDNF增加可減少海馬神經元細胞死亡[16]。有研究表示，在各種應激反應下可誘導VEGF表達，尤其是缺血缺氧時VEGF表達增加尤為明顯，是參與缺血組織修復過程中的主要因素[17]。本研究發現，B組在降低神經細胞因子GFAP、S-100B、MBP、D-二聚體、NSE、ET-1含量，提高BDNF、VEGF方面優于A組，與以往研究結果相符[18]，說明聯合用藥可進行一步改善患者神經功能，進而增加其治療效果。IL-1β、PCT、α1-AT、IL-6、CRP、HMGB1、AQP-4是臨床中常見的炎性反應指標，在以往眾多研究中均表明，炎性因子對參與腦出血患者病情發展過程中，表達水平增加可促進患者病情進展[19]。而在降低炎性反應指標中B組IL-1β、PCT、α1-AT、IL-6、CRP、HMGB1、AQP-4、FN表達治療后降低程度更明顯，說明聯合用藥可降低患者炎性介質水平，與聯合用藥對腦組織的雙重保護作用，抑制炎癥反應有關。且聯合用藥不良反應更小，推測可能是醒腦清作為中藥制劑，其副作用較小，聯合使用依達拉奉，降低了藥物的不良反應[20]。另一方面，B組用藥后NIHSS評分明顯低于A組，表明醒腦靜與依達拉奉聯合用藥有利于神經功能恢復有關。單一及聯合用藥的不良反應均不明顯，表明在醒腦靜與依達拉奉聯合用藥方面，可保證患者用藥的安全性。

綜上，依達拉奉配合醒腦靜注射液治療腦出血療效較好，有效促進神經細胞功能修復，降低炎性反應，提高其安全性。