白介素-6對急性有機磷農藥中毒預后的評估價值

江禮夢，常旭，左和平，李景榮

（安徽醫科大學第二附屬醫院EICU，安徽 合肥 230601）

0 引言

有機磷農藥（organophosphorus pesticides, OPs）是目前我國使用較為廣泛的殺蟲劑之一，多年來我國急性有機磷農藥中毒（acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP）已經對民眾造成了重大傷害。據文獻報道[1-3]，用來評估AOPP患者病情的發展及預后相關指標，主要包括膽堿酯酶、血清乳酸、血PH值、中毒評分系統等等，但目前仍缺乏對AOPP敏感度、特異度均高的指標或評分系統。而關于白細胞介素-6（Interleukin 6,IL-6）對急性有機磷農藥中毒的相關性研究較少。本文通過檢測急診就診患者的IL-6、及其它臨床指標，探討IL-6對AOPP預后相關的評估價值，為臨床上早期進行治療以及改善預后方面提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2018年1月至2020年6月經安徽醫科大學第二附屬醫院急診科收治的經口服AOPP的患者病例資料，排除缺失臨床數據，按預后分為存活組與死亡組。納入標準：根據臨床癥狀及實驗室檢查結果符合《急診與災難醫學》（第3版，人民衛生出版社）[4]中AOPP的診斷標準。排除標準：①入院后資料殘缺者；②中毒前合并其他臟器功能衰竭、惡性腫瘤或其他嚴重的疾病者。

1.2 方法與資料

①急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ（APACHEⅡ評分）：通過收集就診后24h內的AOPP病人的血常規、血氣分析、肝腎功能等相關指標以及入院時患者生命體征（年齡、體溫、血壓、心率等等）、GCS評分，計算APACHEⅡ評分。②實驗室檢查：所有患者均采取就診后24h內的靜脈血，檢測D-D二聚體、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、中性粒細胞比值、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、脂肪酶、淀粉酶、CO2分壓、降鈣素原（Procalcitonin，PCT）、白介素-6（Interleukin 6,IL-6）、尿素氮相關指標。③是否行氣管插管和血液凈化治療。治療措施：依據2016版AOPP診治臨床專家共識[5]中的治療方案，主要予以清洗皮膚毛發、催吐、充分洗胃、活性炭吸附、導瀉、血液凈化、膽堿酯酶復能劑等治療。

1.3 統計學分析

使用SPSS 25.0軟件進行數據分析處理，采用頻數（百分比）描述計數資料，其結果采用χ2檢驗；計量資料中符合正態分布的用均數±標準差表示，使用t檢驗；偏態分布的變量用中位數，四分位數間距表示，采用 Mann-Whitney U檢驗。將對結果有意義的臨床數據資料進行采用多因素Logistic分析，篩選出影響預后的獨立危險因素。使用受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線分別繪制獨立危險因素對AOPP患者死亡預測的價值，并分別計算曲線下面積（area under the curve，AUC）、最佳臨界值、敏感度、特異度，P<0.05被認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 資料比較

總共收集AOPP患者101例，其中男性50例，女性51例。年齡14～97歲，平均（54.39±18.18）歲。將其按預后分為兩組，存活組為87例，其中男45例、女42例，平均（51.55±17.07）歲；死亡組14例，男5例、女9例，平均年齡（72±15.06）歲。患者的各項數據比較可見，與存活組相比，死亡組患者的年齡、氣管插管、D-D二聚體、ALT、AST、淀粉酶、PCT、IL-6、APACHEⅡ評分明顯高于存活組，差異有統計學意義（P<0.05），患者性別、CRP、中性粒細胞計數、中性粒細胞百分比、BUN、CO2、脂肪酶，差異無統計意義（P>0.05）（見表1）。

表1 急性有機磷農藥中毒預后的相關影響因素分析

2.2 影響AOPP預后的多因素回歸分析

將以上存在統計學差異的指標（APACHEⅡ已包括年齡，年齡不納入回歸分析）經多元Logistic進行回歸分析，結果顯示APACHEⅡ評分、白介素-6、AST有統計學意義，為影響AOPP的獨立危險因素（P<0.05），見表2。

表2 影響有機磷農藥中毒患者預后的多因素分析

2.3 ROC曲線分析

分析APACHEⅡ評分、IL-6以及AST對AOPP患者死亡預測的ROC曲線，結果顯示IL-6對AOPP患者的死亡預測的ROC曲線下面積高于AST及APACHEⅡ的曲線下面積（見表3），當IL-6為33.3，敏感度為100%，特異度為83.91%，提示IL-6為33.3時為評估AOPP患者預后的最佳臨界值。

表3 AST、IL-6、APACHEⅡ對急性有機磷農藥中毒患者死亡預測的ROC曲線下面積比較

3 討論

AOPP是我國常見的農藥中毒，占每年我國中毒病例的20%~50%，病死率達3%~40%[5]，本研究顯示有機磷農藥中毒的死亡率為13.9%，與報道[5]一致，起因主要為感情糾紛、家人爭吵、事業不順等引起的有意自殺[6]。AOPP起病急，發展快，主要危及患者中樞神經、心血管、呼吸、胃腸、肌肉骨骼等，

嚴重者可導致危及生命，因此評估患者的預后對準確判斷病情以及給予及時而有效的治療尤為重要。影響AOPP預后的危險因素較多，主要包括膽堿酯酶、肌紅蛋白、肌鈣蛋白I、血漿NO、ALT、AST、凝血功能、膽紅素、血乳酸、血氣分析、APACHEⅡ評分、GCS評分、服藥劑量等[1,2,4,7-9]，本研究發現年齡、氣管插管、D-D二聚體、ALT、AST、淀粉酶、PCT、IL-6、APACHEⅡ評分明顯高于存活組，為AOPP的危險因素，且經過多元Logistic回歸發現，其中AST、IL-6、APACHEⅡ為影響預后的獨立危險因素，對評估AOPP患者的病情有一定的意義。

圖1 AST、IL-6和APACHEII評分的ROC曲線

患者臨床一般資料及實驗室相關檢查中，AST、APACHEⅡ、IL-6三者在單因素以及多因素分析差異有統計學意義。有文獻報道[10]，AOPP患者中AST的升高與患者預后呈正相關，本研究單一因素分析ALT與AST差異有著統計學上的意義，但經過多因素校正混雜因素后，與ALT相比，AST對患者的預后有著更重要的價值。AST的顯著性升高多提示患者伴有肝臟及心肌損傷，其原因可能為AST在肝內及心肌的活性較ALT高有關。APACHEⅡ評分目前是在危重病中使用最廣泛的預后評價系統，通過收集就診最初24小時內的最差值，發現APACHEⅡ評分對AOPP的病情發展及預后方面有著明顯的意義，評分分值與疾病嚴重程度呈正相關，即分值越高表示病情越重，可作為判斷預后的預測指標，這與相關研究一致[11-14]。研究顯示，重度的AOPP患者IL-6明顯升高[15,16]，本研究多因素分析也與此相一致，且與存活組相比，病情越重，IL-6的值越高。其主要機制可能為：中毒后外源性毒素進入機體，誘發機體膽堿能危象，以及產生內源性毒血癥和其他的損傷因素等導致內皮細胞功能產生相應的受損，進而引起細胞內毒素釋放，刺激機體激活單核巨噬細胞及淋巴細胞系統，使患者發生免疫應激反應，導致TNF-α、IL-1-β、IL-6、IL-8等炎癥因子釋放[16-17]，促使全身炎癥反應綜合征的發生，進一步加重患者病情，嚴重可造成患者休克而死亡。

本研究中，單因素分析顯示年齡、D-D二聚體、ALT、淀粉酶、PCT、氣管內插管對預后有一定的價值，但在多因素分析中這些因素并無統計學意義。年齡較大的患者往往各個臟器功能衰敗，系統免疫防御系統功能低下，造成對毒素的清除能力逐漸減退，中毒癥狀較重，進而造成患者的死亡。氣管插管患者往往存在呼吸衰竭現象，這類患者中毒較重，預后不佳。本研究發現氣管插管對AOPP患者的預后有一定影響，但并非其主要因素。盡管有研究顯示[18]AOPP與大鼠急性胰腺損害存在著一定的聯系，且胰腺損害程度隨中毒程度的加重而進行性惡化。但本結果顯示淀粉酶不能成為影響AOPP的獨立影響因素。AOPP可引起機體出現不同程度的原發性和繼發性纖溶功能增強，進而會引起D-D二聚體升高[19]，且死亡組D-D二聚體明顯高于存活組，但不能成為預測預后的獨立因素。降鈣素原（PCT）是與膿毒癥和炎癥活動有關的可靠指標。關于PCT對AOPP預后的判斷價值，文獻報道有爭議[13,20,21]。本研究顯示，死亡組的PCT明顯升高，考慮與有機磷中毒造成患者誤吸引起呼吸道感染有關，感染較重預后一般較差，但PCT不能成為判斷AOPP預后的獨立危險因素。

綜上可知，年齡、氣管插管、D-D二聚體、ALT、淀粉酶、PCT為影響AOPP患者的危險因素，而AST、APACHEⅡ評分、IL-6為其獨立危險因素，此三者為判斷預后的可靠指標。通過ROC曲線顯示，三者之中，IL-6曲線下面積（AUC）最高，這表明IL-6對急性有機磷中毒患者死亡有更高的預測價值，另外當IL-6大于33.3時AOPP患者的死亡風險大大增加。總之，IL-6對AOPP的臨床診斷與治療、病情發展的評估及預后方面有一定的參考及借鑒意義，在臨床工作應加以重視。

本研究不足之處在于研究病例數量過少，且僅僅為單中心回顧性研究分析，可能存在著偏倚，因此需多中心、大量實驗數據以及進行前瞻性試驗研究加以驗證。