安羅替尼聯(lián)合化療對非小細胞肺癌療效與安全性的Meta分析

劉霜，李明

（重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，重慶 402160）

0 引言

國際癌癥研究機構發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2020年全球肺癌新發(fā)病例已超220萬，死亡病例約180萬，肺癌仍是癌癥相關死亡的最主要原因，其中非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見的組織學類型，約占肺癌總數(shù)的85%，且大部分患者在確診時已是肺癌晚期，預后一般較差[1,2]。近年來，隨著分子靶向及免疫治療的高速發(fā)展，肺癌患者的生存時間較前明顯延長，然而其優(yōu)勢人群有限且相關藥物價格高昂，對于多數(shù)驅(qū)動基因陰性和靶向藥物耐藥后病情進展的患者，化療仍是主要的治療手段，但其療效相對有限[3]，因此，尋求更有效的治療藥物是當前的研究熱點之一。

安羅替尼是一種我國自主研發(fā)的新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（Tyosine kinase inhibitor，TKI），其作用的靶點包括VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit、Ret等[4]，能同時抗腫瘤血管形成和抑制腫瘤增殖。目前已有相關臨床試驗結果表明安羅替尼單藥治療NSCLC、軟組織肉瘤、甲狀腺髓樣癌、腎癌等多種實體瘤都獲得了良好的療效，且不良反應可控[5]。Jain等[6]研究證實了合理使用抗血管生成藥物可以增強化療藥物的輸送和有效性，兩者具有協(xié)同作用。當前，關于安羅替尼聯(lián)合化療對比單純化療治療中晚期NSCLC的臨床研究已有報道，故本文通過meta分析系統(tǒng)評價安羅替尼聯(lián)合化療對中晚期NSCLC的效果及不良反應，以期為臨床合理用藥提供循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

國內(nèi)外全文公開發(fā)表的隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT），限定語種為中英文。

1.1.2 研究對象

經(jīng)病理確診的非小細胞肺癌患者，TNM分期為Ⅲ期/Ⅳ期，年齡、性別及種族均不限。

1.1.3 干預措施

試驗組：安羅替尼+常規(guī)化療；對照組：常規(guī)化療。兩組的化療方案、用藥劑量和療程一致。

1.1.4 結局指標

客觀緩解率（Objective remission rate，ORR）、疾病控制率（Disease control rate，DCR）、無進展生 存 期（Progression-free survival，PFS）、總 生 存期（Overall survival，OS）及相關不良反應。

1.1.5 排除標準

（1）重復文獻、綜述、meta分析、亞組分析/事后分析、個案報道、動物或細胞試驗；（2）全文信息或數(shù)據(jù)不全、研究對象或內(nèi)容不符；（3）非RCT。

1.2 文獻檢索

計算機檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、CNKI、CBM、Wangfang、VIP等數(shù)據(jù)庫（檢索時間：建庫至2021年10月）。英文檢索 詞 為“anlotinib”、“Non-small cell lung cancer”、“NSCLC”；中文檢索詞為“安羅替尼”、“非小細胞肺癌”。

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價

兩位研究員嚴格按照納入標準與排除標準獨立地篩選文獻和提取數(shù)據(jù)，過程中出現(xiàn)意見分歧且溝通無效時由第三人協(xié)助裁決。提取的數(shù)據(jù)如下：（1）基本信息：第一作者名稱、發(fā)表年份、年齡、應用分線、樣本量、干預方案；（2）結局指標：ORR、DCR、PFS、OS、相關不良反應。采用Cochrane手冊推薦的風險偏倚評估工具評價納入文獻的質(zhì)量[7]。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Review Manager5.3軟件處理數(shù)據(jù)進行meta分析。二分類變量中的ORR和DCR均以比值比(Odds ratio，OR)及其95%置信區(qū)間(Confidence interval，CI)為效應值，不良反應以相對危險度(Risk ratio，RR)及其95%CI為效應值，連續(xù)型變量（PFS、OS）均以均數(shù)差(Mean difference，MD)及其95%CI為效應值。異質(zhì)性評價采取Q檢驗和I2檢驗，當異質(zhì)性較小（P＞0.1或I2＜50%）時，采用固定效應模型分析，反之則采用隨機效應模型分析，并通過敏感性分析評價異質(zhì)性來源。發(fā)表偏倚檢驗采用漏斗圖。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果、納入文獻基本特征及質(zhì)量評價

通過對以上數(shù)據(jù)庫的檢索和文獻的篩選，最終納入19項研究，共計1467例患者，試驗組743例，對照組724例，文獻篩選流程見圖1，納入文獻基本信息見表1，文獻質(zhì)量評價見圖2。

表1 納入文獻基本信息

圖1 文獻篩選流程圖

圖2 文獻質(zhì)量評價

2.2 Meta分析結果

2.2.1 客觀緩解率（ORR）

19項研究[8-26]（n=1467）均報道了ORR，各項研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.99，I2=0%），選擇固定效應模型分析。結果表明，試驗組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（OR=2.52，95%CI[2.01，3.18]，P＜0.00001）（見圖3）。

圖3 客觀緩解率的Meta分析

2.2.2 疾病控制率（DCR）

19項研究[8-26]（n=1467）均報道了DCR，各項研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.99，I2=0%），選擇固定效應模型分析。結果表明，與對照組相比，試驗組獲得的DCR更高，差異有統(tǒng)計學意義（OR=3.14，95%CI[2.42，4.07]，P＜0.00001）（見圖4）。

圖4 疾病控制率的meta分析

2.2.3 無進展生存期（PFS）

4項研究[10,12,17,21]（n=267）報道了PFS，各項研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.12，I2=49%），采用固定效應模型分析。結果表明試驗組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（MD=1.76，95%CI[1.53，1.99]，P＜0.00001）（見圖5）。

圖5 無進展生存期的meta分析

2.2.4 總生存期（OS）

5項研究[9,10,17,18,23]（n=431）報道了OS，各項研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.006，I2=72%），采用隨機效應模型分析。結果表明試驗組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（MD=1.44，95%CI[0.68，2.20]，P=0.0002）（見圖6）。

圖6 總生存期的meta分析

2.2.5 相關不良反應

在以下不良反應中，各研究間均無明顯異質(zhì)性，采用固定效應模型分析。結果表明，在高血壓（RR=1.79，95%CI[1.37，2.34]，P＜0.0001）、蛋 白尿（RR=1.74，95%CI[1.10，2.77]，P=0.02）、手足綜合 征（RR=3.07，95%CI[1.45，6.50]，P=0.003）、乏力（RR=1.31，95%CI[1.02，1.68]，P=0.03）的 發(fā) 生率方面，試驗組均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義；但兩組在惡心嘔吐、腹瀉、白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、肝腎功能損害、脫發(fā)、咯血等不良反應的比較中，差異無統(tǒng)計學意義（見表3）。

2.2.6 亞組分析

2.2.6.1 根據(jù)安羅替尼不同應用線數(shù)分組

在ORR方 面，一 線 應 用（OR=3.67，95%CI[2.00，6.75]，P＜0.0001）高于二線（OR=2.26，95%CI[1.49，3.41]，P=0.0001），三線及以上應用最低（OR=2.17，95%CI[1.31，3.61]，P=0.003），差異具有統(tǒng)計學意義，見圖7；在DCR方面，二線應用安羅替尼（OR=4.12，95%CI[2.57，6.62]，P＜0.00001）優(yōu)于 一 線（OR=3.65，95%CI[1.90，7.01]，P=0.0001），三線及以上應用仍最低（OR=2.61，95%CI[1.44，4.72]，P=0.001），差異有統(tǒng)計學意義，見圖8。

表2 治療后兩組不良反應的Meta分析

圖7 不同應用線數(shù)的客觀緩解率的亞組分析

2.2.6.2 根據(jù)聯(lián)合不同化療方案分組

安羅替尼聯(lián)合單藥化療的ORR（OR=2.54，95%CI[1.80，3.60]，P＜0.00001）和DCR（OR=3.81，95%CI[2.52，5.78]，P＜0.00001）均 高 于 聯(lián) 合 含鉑 雙 藥 化 療 組（OR=2.38，95%CI[1.72，3.28]，P＜0.00001），（OR=2.71，95%CI[1.92，3.82]，P＜0.00001），差異均有統(tǒng)計學意義，見圖9-10。

圖9 聯(lián)合不同化療方案的客觀緩解率的亞組分析

2.2.7 發(fā)表偏倚分析與敏感性分析

圖11示ORR的漏斗圖基本對稱，說明不存在明顯的發(fā)表偏倚，結果較穩(wěn)定。在OS的Meta分析中，各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，通過逐個排除納入研究的方法，排除前后結果無明顯變化，表明結果比較可靠。

圖10 聯(lián)合不同化療方案的疾病控制率的亞組分析

3 討論

新生血管形成在惡性腫瘤的增殖、生長、侵襲及遠處轉(zhuǎn)移過程中起著至關重要的作用，且腫瘤血管生成是持續(xù)和失控的，因此，阻斷血管生成已成為抗腫瘤治療的主要手段之一[27]。研究表明，腫瘤細胞會過度分泌一些促血管生成的細胞因子，比如VEGF、FGF、PDGF等，進一步誘導血管內(nèi)皮細胞的增殖、遷移和管腔的形成，而VEGF是最重要的促血管生成因子，其可與VEGFR-2結合促進腫瘤血管新生[28]。安羅替尼是多靶點TKI，主要通過抑制VEGFR-2、PDGFR-β和FGFR-1的激活，阻斷相關酪氨酸激酶的磷酸化及其下游信號通路，從而對VEGF、PDGF-BB和FGF-2在體外和體內(nèi)誘導的血管生成表現(xiàn)出明顯的抑制作用[29]。臨床前研究表明，安羅替尼對VEGFR-2的抑制作用是高效和特異的，并且還能抑制c-Kit、AKT和ERK的磷酸化，從而抗新生血管的形成和腫瘤細胞的增殖，顯示出了廣譜的抗腫瘤活性[30]。基于安羅替尼在大型Ⅲ期臨床研究ALTER0303[31]中表現(xiàn)出良好的生存獲益，其已在2018年被國家藥品監(jiān)督管理局批準單藥用于晚期NSCLC的三線及以上治療。安羅替尼具有廣泛抗腫瘤、口服給藥簡便、毒副反應較少等多個優(yōu)點，患者依從性較高，應用前景廣闊。隨著越來越多臨床研究的開展，進一步證實了安羅替尼單藥在延長晚期NSCLC患者生存時間的同時還能改善其生活質(zhì)量，但由于安羅替尼上市時間較短，大型臨床試驗及相關數(shù)據(jù)不多，其聯(lián)合治療方案及治療應用線數(shù)前移的臨床獲益尚不明確。

Meta分析結果表明，試驗組的ORR、DCR、PFS及OS均優(yōu)于對照組。亞組分析結果顯示，一線和二線應用安羅替尼的ORR和DCR均高于三線及以上應用，安羅替尼聯(lián)合單藥化療的ORR及DCR優(yōu)于聯(lián)合含鉑雙藥化療組。由此可見，安羅替尼應用線數(shù)前移能更好地提高療效，且在聯(lián)合化療方案中選擇單藥化療相對更佳。安全性方面，本研究主要對納入文獻中的不良反應進行分析，結果顯示，試驗組的手足綜合征、高血壓、蛋白尿、乏力的發(fā)生率更高，而兩組在其余不良反應中差異無統(tǒng)計學意義。

本研究存在的不足之處：①本文納入的文獻均為小樣本的RCT，并且大多未提及是否分配隱藏、采用盲法等，提示可能存在偏倚風險。②報道遠期療效的RCT較少，需更多的臨床數(shù)據(jù)來驗證安羅替尼聯(lián)合化療給患者帶來的遠期生存獲益。③安羅替尼是新型國產(chǎn)抗血管生成藥物，目前大多數(shù)臨床研究僅在中國人群中開展，而對其他人群的治療效果有待進一步研究。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合化療能有效改善中晚期NSCLC患者的ORR、DCR、PFS及OS，但增加了高血壓、手足綜合征、蛋白尿以及乏力等不良反應的發(fā)生風險，臨床應用時需進行相關的嚴密監(jiān)測和及時有效的對癥處理。由于本文納入文獻的局限性，尚需更多高質(zhì)量的臨床試驗對安羅替尼聯(lián)合化療在非小細胞肺癌的治療應用中產(chǎn)生的療效與不良事件進一步驗證。