基于CiteSpace可視化分析中醫藥治療膜性腎病的研究熱點與發展趨勢

鐘柯，方雅萱，黃欽，倪清穎，何振洋，魏麗娟，楊洪濤，楊波*

(1.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300381；2.國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381)

膜性腎病 (MN) 是一種器官特異性自身免疫性疾病，是成人腎病綜合征 (NS) 的主要原因，根據其病因將其分類為原發性或繼發性MN，它的典型臨床特征是高蛋白尿、水腫、低白蛋白血癥和血脂升高[1]。據估計，其發病率為0.000 8%～0.001%，50%的原發性MN患者會出現腎病綜合征，30%的患者可能在10年內發展為終末期腎病[2]。此外，由于感染、心血管事件以及急性腎損傷等并發癥[3]，MN的致死率很高。

中醫藥文獻中雖無MN的具體記載，但根據其不同的臨床表現將其歸于“水腫”“尿濁”“虛勞”等范疇，病位主要涉及肺、脾、肝、腎，脾腎虧虛是MN發病的基礎，濕、熱、痰、瘀是膜性腎病不同病理階段病理要素[4]。目前西醫對MN的治療主要集中于使用免疫抑制治療，但在某些病例中盡管進行了最佳的支持治療和經典免疫抑制治療，但疾病仍會緩慢進展為嚴重腎功能不全[5]，并且接受免疫抑制治療的患者的嚴重不良反應發生率比接受基礎治療的患者更高[3]。越來越多的臨床試驗已經證實，中醫藥在治療MN中能夠發揮重要的作用，其療效不劣于環激素聯合環磷酰，且中醫藥在一定程度上可以治療對于免疫抑制劑治療無效的患者，更重要的是，中醫藥治療MN具有安全可靠、不良反應較小的特點，在一定程度上彌補了西醫治療MN帶來的副作用影響[6]。

近年來，中醫藥防治MN的研究發展迅猛，相關文獻冗雜，沒有該領域的文獻可視化分析研究，對文獻的分析利用不足，不利于研究學者準確把握該領域的研究脈絡、熱點以及前沿，從而在一定程度上限制了該領域的進一步發展。CiteSpace是陳超美教授應用Java語言所開發的一款文獻計量學可視化軟件， 通過繪制可視化知識圖譜來總結學科演化進程與探尋學科發展的前沿熱點[7]。本研究運用 CiteSpace.5.8.R1 軟件，對中醫藥治療MN的相關文獻從作者、機構以及關鍵詞等信息進行可視化分析，全面客觀地整合并闡述該領域核心及熱點信息，以期為中醫藥治療MN這一領域的后續研究提供參考和借鑒。

1 資料與方法

1.1 數據來源

以中國知網(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)數據庫作為數據來源，檢索文庫限定為期刊文庫，檢索詞設定為“膜性腎病”OR“膜性腎小球腎炎”，文獻分類目錄選擇“中醫學”“中藥學”與“中西醫結合”，檢索時間設定為2001—2021年，共檢索到相關文獻560篇，通過閱讀文章摘要及關鍵詞等信息，人工剔除信息不完整及不符合要求的文獻，最終納入504條有效記錄，并以Refworks格式導出。

1.2 納入標準

符合“中醫藥治療膜性腎病”主題并公開發表的期刊文獻。

1.3 排除標準

①重復發表的文獻，保留發表年限最近的1篇；②排除征稿通知等與主題不相關的文獻；③作者、年份、期刊等關鍵信息缺失的文獻。

1.4 數據分析

利用CiteSpace.5.8.R1軟件分別對作者、機構、關鍵詞進行共線分析，并對突現詞的變化情況進行探測，參數設置：時區切片2001—2021年，每2年一個分區，節點類型分別選擇作者、機構、關鍵詞，閾值(topN)設定為50。

2 結果

2.1 文獻發文量

CNKI數據庫篩選的中醫藥治療MN相關文獻發文趨勢,見圖1，時間跨度為2001—2021年。從圖中可以看出中醫藥治療膜性腎病的研究總體呈上升趨勢。檢索到最早的文獻為“葉任高教授中西醫結合治療膜性腎病型腎病綜合征的臨床經驗”。2014年以前該領域發文量較平緩，年平均發文量為14篇，發文量處于較低階段，自2015年開始發文量陡增，在2018年達到峰值69篇，隨后稍有下降，但與2015年之前相比發文量仍處于較高的水平。

2.2 作者合作網絡分析

利用CiteSpace.5.8.R1軟件對核心作者及其合作網絡進行統計分析，繪制共線圖譜,見圖2，以反映該領域的核心研究人員、團隊及其合作關系。如圖2A所示，共現圖譜密度(density)為0.008 9，節點數為326個，連接線為470條，其中每個節點代表一位作者，節點數即發文作者數量，節點之間的連線代表作者間的聯系或合作關系，共線密度則代表聯系的緊密程度。結果顯示納入共現圖譜的作者共有326人，作者之間的合作有470個，其次可以觀察到發文作者之間形成大小不等的聚團，表明該領域存在多個研究團隊，其中以檀金川教授、陳以平和鄧躍毅教授為節點的兩個聚類最為緊密，提示這三位學者可能是該領域的領軍人物，各聚類之間內部連線多而緊密，提示團隊內部合作密切。表1列出了發文數量前15位的核心作者，發文數量≥10的作者主要集中于檀金川教授、陳以平和鄧躍毅教授的團隊，其中檀金川教授發文量最多，達到了35篇，其次是陳以平教授和鄧躍毅教授，分別是20篇和13篇。發文時間最早的作者主要集中于檀金川教授的研究團隊，分別是王冰(2001)、王澤澤(2001)以及檀金川教授(2001)，提示檀金川教授所在的研究團隊早在2001年就開始研究中醫藥治療MN。圖2A可見中醫藥治療膜性腎病的研究團隊分布較松散，彼此聯系不緊密，且兩大主團隊之間暫無合作，因此未來應進一步加強團隊間的交流與合作學習。

表1 核心作者發文數量列表

2.3 機構分析

研究機構共現圖譜顯示,見圖2B，共有218所研究機構涉及中醫藥治療膜性腎病研究相關文獻發表，彼此間連線0條，網絡密度僅為0，這說明中醫藥治療膜性腎病領域的研究機構雖然較多，但研究機構獨立分散，未形成明顯的合作網絡。表2中列出了發文量排名前十的研究機構，為了方便統計，將醫院各個科室合并至以醫院為研究單位，數據整合后按發文量進行排序。發文量最多的為上海中醫藥大學附屬龍華醫院，發文量為25篇，但在該領域內與其他機構間無合作關系，不利于信息的共享與溝通。其次為天津中醫藥大學第一附屬醫院和河北中醫學院，發文量皆為16篇。研究機構共現圖中提示涉及中醫藥治療膜性腎病的研究機構數量多、范圍廣，但各機構之間未形成聯系，這可能與地理位置等因素有關，使得各機構間難以實現跨省份、跨地區合作，因此后續應該加強各地區機構聯系，從而實現該領域的突破。

表2 中醫藥治療膜性腎病研究機構排名前10分布

2.4 關鍵詞分析

關鍵詞體現了文章的主要內容，可以表達一篇文章的主題與研究點，網絡中的節點是關鍵詞，而連線則表示節點之間的關系或流動[8]。因此，在關鍵詞可視化分析圖出現頻次越多的關鍵詞，其在當前研究領域中的關注程度越高。運用CiteSpace.5.8.R1軟件對中醫藥治療膜性腎病領域的關鍵詞進行統計分析，為提高統計的準確性，將意思相同或相近而表述不同的關鍵詞進行合并，如膜性腎病、原發性膜性腎病、繼發性膜性腎病統一合并為膜性腎病，中醫藥治療合并為中醫藥療法等，得到共線圖譜,見圖3A，其節點數為421個，連接線為771條，密度(density)為0.0083，圖譜中，1個節點代表1個關鍵詞，連線代表關鍵詞之間的共現關系，中介中心性(centrality)代表節點在網絡中的重要程度，可以反映研究領域熱點方向，一般中介值≥0.1則表示該網絡節點的重要性。表3展示了共現頻次前10位的關鍵詞，除去與主題詞相關的關鍵詞外，余下關鍵詞中介中心性最大為中藥復方“加味升降散”(0.1)以及膜性腎病發病機理所涉及的“足細胞”(0.12)，足細胞是膜性腎病研究最為基礎的細胞模型，提示中醫藥治療模型腎病的分子機制研究是近年來研究的關注點。

表3 前10位共現關鍵詞列表

運用CiteSpace.5.8.R1軟件的LLR算法對關鍵詞進行聚類分析，繪制聚類可視化圖譜,見圖3B，圖中相同顏色代表一個聚類，共得到13個聚類標簽：#0膜性腎病、#1白蛋白、#2加味升降散、#3中西醫結合、#4中醫證型、#5中西醫結合療法、#6 仙靈脾、#7 中醫藥治療、#8實驗研究、#9尿蛋白、#10名醫經驗、#11病因病機、#12 tgf-β1，聚類標簽(#)的數字越小，代表該聚類規模越大。其模塊度(modularity Q)為0.85(>0.3)，平均輪廓值(mean silhouette)為0.974 5(>0.7)，表明聚類結構清晰，聚類合理，可信度高。每個聚類均由多個緊密相關的關鍵詞組成，表4中分別列舉了13個聚類的規模、輪廓值、年份以及代表性關鍵詞等信息，其中聚類#0膜性腎病、#1白蛋白以及#2加味升降散研究面積較大，代表了該領域的主要研究主題，其中聚類規模最大的#0(Size=65)，其主要圍繞陳以平教授、中醫證候、中西結合療法等對膜性腎病的影響展開；輪廓值最大的為#0、#5、#7(silhouette=1.000)，輪廓值越大表示此領域關鍵程度越強，其主要研究內容包括中醫藥療法、膜性腎病、蛋白尿、腎小球基底膜等，因此這可能與膜性腎病以腎小球基底膜上皮細胞下免疫復合物的沉積為其病理學特征以及以大量蛋白尿為主要臨床表現相關[9]；年份距今最近的為#12(mean year=2018)，表明補陽還五湯等中藥復方通過TGF-β1等細胞因子治療膜性腎病的機制研究成為近幾年的研究方向。

表4 中醫藥治療前列腺癌的關鍵詞聚類標簽列表

2.5 趨勢熱點及發展趨勢分析

2.5.1 關鍵詞突現分析

突現詞是在某一個時間段內頻次變化率比較高的詞,關鍵詞突現圖是將某一時間段內活躍度較高的關鍵詞提取出來繪制成圖譜后進行可視化分析的方法，其可以反映出研究主題隨年度而變遷的趨勢[10]。如圖4A所示，可直觀地展示近年來關于“中醫藥治療膜性腎病”研究熱點的演變。首先出現最早的關鍵詞分別為“作用靶點”“作用機制”“活性成分”以及“陳以平”教授，其中持續時間最長的突現詞為“作用靶點”，持續時間為14年；突現強度最大的為“中西醫結合療法”，其strength為3.75，并且其持續時間長達12年，高引用爆發的關鍵詞主要反映了主題前沿[11]。近兩年突現的關鍵詞為“腎絡瘀阻”“辛通暢絡法”，這跟近年來醫學研究者認為膜性腎病發病病機的關鍵為腎絡郁滯有關。從最早的中醫藥治療膜性腎病的“作用靶點”“作用機制”“活性成分”到近兩年來的“腎絡郁滯”“辛通暢絡法”，表示該領域研究者們隨著基礎實驗研究的深入，對中醫藥治療膜性腎病提出了新的見解。

2.5.2 關鍵詞時間線圖分析

關鍵詞時間線圖譜是為了更好地了解該領域的發展情況，如圖4B所示，關于中醫藥治療膜性腎病的研究持續到現在的關鍵詞聚類主要涉及#2加味升降散、#4中醫證型以及#10名醫經驗，通過查看節點詳細信息發現加味升降散最早于2001年出現，一直持續到2021年，共出現在16篇文獻中，并且在此聚類下已經開始涉及中醫藥治療膜性腎病的通路研究，包含notch、bax/bcl2等信號通路。并且從圖中可以看出中醫藥治療膜性腎病領域的發展緊跟中醫藥現代化發展的腳步，網絡藥理學、Meta分析、中醫傳承輔助平臺等作為新興的研究手段被應用于該領域的深入研究。

3 討論

膜性腎病是一種免疫復合物介導的腎病綜合征，其原因是IgG和補體成分沉積在腎小球毛細血管壁的上皮下層，可發生在所有年齡組[12]。MN治療主要包括基礎治療、免疫抑制劑治療及靶向治療，過去經典治療方案為激素聯合烷化劑、小劑量激素聯合鈣調磷脂酶抑制劑，但副作用明顯，包括骨髓毒性、感染和癌癥，且大多數患者在停藥后復發，并可能變得依賴治療，從而增加腎毒性的風險[13]。中醫藥是長期醫療實踐經驗的總結，其副作用較小，且在治療膜性腎病中逐漸取得了良好的治療效果[14]。故本文運用CiteSpace.5.8.R1軟件對中醫藥治療膜性腎病相關文獻進行可視化分析，直觀、有效地揭示該領域的研究態勢和研究熱點，以期能為該領域發展起到積極推進的作用。

從發文趨勢來看，中醫藥治療膜性腎病的這一領域的研究文獻整體呈增長趨勢，最近幾年雖稍有下降，但發文量仍處于較高水平，因此可預測在未來一段時間內仍是研究熱門，值得后續研究者進一步深入、系統地挖掘和探索。

從發文作者的統計分析來看，形成了以陳以平教授、鄧躍毅教授和檀金川教授為核心的兩個研究團隊，但兩個團隊研究重點各有不同。陳以平教授及鄧躍毅教授的研究團隊主要側重于中醫藥治療膜性腎病的臨床研究[15-17]，陳以平教授及鄧躍毅教授率領的研究團隊歷經四十余年的不懈探索與鉆研,確立了“斡旋三焦”治腎理論體系以及“活血化瘀”的治法，臨床用藥多使用黃芪、山藥、白術等健脾益氣,蒼術、豬苓、茯苓等健脾利濕,半枝蓮、白花蛇舌草、芙蓉葉等清利濕熱，桃仁、紅花、莪術等活血化瘀，在治療膜性腎病上取得了良好的療效[18-21]。檀金川教授研究團隊側重于從分子機制方面研究中醫藥對膜性腎病的影響，以大鼠膜性腎病模型為基礎，探討了中醫藥通過TLR4/NF-κB、PI3K/Akt/mTOR、Notch以及AMPK/mTOR/ULK1等信號通路影響膜性腎病，為中醫藥治療MN的臨床推廣提供數據支持[22-25]。可惜的是，兩個核心團隊之間缺乏合作，未來應進一步加強團隊間的交流與合作學習，以期能分別從實驗研究和臨床研究兩個方面交相驗證中醫藥治療膜性腎病的療效，對該領域做出巨大貢獻。研究機構方面，發文量排名前三的機構分別為上海中醫藥大學附屬龍華醫院，天津中醫藥大學第一附屬醫院和河北中醫學院，呈現以中醫學類高校及其附屬醫院為主要研究力量，但各機構合作松散的特點，因此后續彼此之間的科研合作有待加強。

通過對關鍵詞的統計分析，可以看出該領域研究熱點主要集中于膜性腎病、中醫藥治療、發病機理、分子機制等方面。曹式麗教授和楊洪濤教授所在的團隊認為慢性腎臟病根本病機為脾腎衰敗, 久病入絡，腎臟因其毛細血管豐富細長、血流速度緩慢、黏度高，形成了腎絡易瘀易滯的生理特性[26]，從中醫角度來說，膜性腎病免疫復合物在上皮下沉積、基底膜增厚等病理變化屬于毒邪范疇，易導致腎絡郁滯。因此“腎絡郁滯”“辛通暢絡法”成為近兩年中醫藥治療MN的新的方向。除此之外，近兩年研究的主題開始圍繞中醫藥通過信號通路影響膜性腎病的機制展開，其中足細胞是研究的關鍵，足細胞是獨特的、高度特化的、終末分化的細胞，是腎小球濾過屏障的重要組成部分[27]，足細胞是實現腎小球濾過功能的基礎，對于防止蛋白質通過過濾屏障至關重要[28]。目前已經有研究著眼于從保護足細胞的分子機制方面探討中醫藥對膜性腎病的影響[29]，但數量較少，因此該領域仍缺乏藥用靶點及分子機制的深入研究，后續應進行更多的基礎實驗，以期完善該領域的理論體系，這或許是該領域的研究者未來努力的方向。

本研究通過CiteSpace軟件對CNKI數據庫基于中醫藥治療膜性腎病文獻的年度發文量、作者、機構、關鍵詞等方面進行知識圖譜可視化分析，初步展示了該領域的發展現狀，探討了該領域的研究進展與趨勢，為今后研究者提供新視角，對該領域今后發展起到一定的促進作用。本文也存在一些不足之處，文獻檢索范圍僅限于CNKI數據庫的中文文獻，因而可能存在數據庫來源不完全導致數據被遺漏，且軟件操作閾值設定具有主觀性，統計分析結果可能存在偏差。目前有關中醫藥治療膜性腎病的研究數量不多，作用機制及靶點研究的廣度和深度不夠，各機構間的合作松散，因此不僅需要強化該領域研究機構的合作網絡，還需要深入探索中醫藥治療膜性腎病的機制研究，積極探明中醫藥治療膜性腎病的作用機理及靶點，共同推動中醫藥在膜性腎病治療領域的發展。