維持性血液透析患者認知功能異常發生情況及危險因素分析

陳丹壘 潘旭鳴 樓群琪 方澤鋒 夏虹 葉黎青 馬紅珍

認知是人類心理活動的一種，是指個體認識和理解事物的心理過程，包括對自己周圍環境的確定、感知、注意、學習和記憶、思維和語言等。認知功能由多個認知域組成，包括記憶、計算、時空間定向、結構能力、執行能力、語言理解和表達及應用等方面[1]。維持性血液透析（maintenance hemodialysis,MHD）是終末期腎臟病（end-stage renal disease,ESRD）患者的腎臟替代療法之一，患者因腎功能惡化、長期透析以及相關并發癥，認知功能異常的發生率顯著升高[2]。研究顯示，MHD患者認知功能異常發生率為44%～79%[2-4]。MHD患者認知功能下降主要表現為注意力不集中、學習能力下降、思維及語言混亂、感知能力異常及工作效率下降等，可嚴重影響患者的精神心理狀態、營養水平以及對本身疾病的認知與相關治療的依從性，嚴重時甚至影響患者的預后[5]。本研究通過測定MHD患者的認知功能，評估MHD患者認知功能異常的發生情況，同時通過對患者一般資料、生化指標、營養指標的監測，探討MHD患者發生認知功能異常的危險因素，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2018年1至12月在浙江中醫藥大學附屬第一醫院湖濱院區、下沙院區血液凈化中心進行MHD治療的患者78例。納入標準：（1）年齡18～75歲；（2）已行規律透析3個月以上，3次/周，4 h/次；（3）患者病情穩定，血壓、血糖等均控制穩定，無嚴重感染性疾病，無嚴重肝臟疾病，近期檢查未發現腫瘤等疾病；（4）飲食穩定，自愿加入本研究并簽署知情同意書；（5）神志清晰，可進行基本語言交流。排除標準：（1）視力及聽力障礙；（2）阿爾茨海默病患者；（3）長期服用精神疾病藥物者；（4）存在腦血管意外病史，腦部外科手術病史，或具有明確的影響認知功能的神經精神性疾病史。其中男46例，女32例；年齡（59.3±14.3）歲；中位透析齡35.5（16.0，59.0）個月；合并糖尿病20例，合并高血壓78例。本研究經浙江中醫藥大學附屬第一醫院醫學倫理委員會批準（批件號：2017-KL-072-01）。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者的性別、年齡、透析齡、身高、干體重、單室尿素清除率（single pool urea clearance index,spKt/V）、是否合并高血壓、是否合并糖尿病等。收集患者透析前的血清甲狀旁腺激素（parathyroid hormone,PTH）、血清白蛋白、血清前白蛋白、血鈣、血磷、尿素氮、尿酸、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Hb、頭顱MRI等基線資料。

1.2.2 認知功能評估 患者認知功能評估采用中文版蒙特利爾認知評估（Chinese version of Montreal Cognitive Assessment,C-MoCA）量表，包括多項認知過程：空間定位能力、記憶力、注意力、執行能力、語言能力及計算能力等。C-MoCA量表的測評人員由專業的精神衛生科醫務人員擔任，測評時要求周圍環境安靜，無其他干擾。C-MoCA的最終評分時結合患者的教育年限進行調整，即教育年限≤12年患者，在初評分基礎上加1分作為最終評分；教育年限＞12年患者，其初次評分即為最終評分。最終評分＜26分視為認知功能異常，≥26分視為認知功能正常。

1.2.3 營養指標測量 測量患者身高、干體重、上臂肌圍、握力，計算BMI。上臂肌圍測量：測量患者非內瘺側手臂的肱三頭肌皮褶厚度與上臂中圍，上臂肌圍=上臂中圍（cm）-3.14×肱三頭肌皮褶厚度（cm）。患者握力采用國際通用Jamar握力器進行測量，單位為kg。

1.2.4 膳食調查 使用膳食回顧調查表，記錄患者3 d內所有飲食情況，其中至少包括1 d工作日與1 d休息日。記錄食物的名稱、攝入量。利用開同食譜計算器（北京費斯尤斯卡比醫藥有限公司）計算入組患者每日蛋白質攝入（dietary protein intake,DPI）和每日能量攝入（dietary energy intake,DEI）情況。

1.3 觀察指標 （1）比較認知功能異常患者與認知功能正常患者一般資料、生化指標、頭顱MRI檢查情況、營養指標；（2）單因素與多因素分析影響MHD患者發生認知功能異常的危險因素。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以頻數和構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。影響因素分析采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 認知功能異常患者與認知功能正常患者一般資料、生化指標比較 認知功能異常患者38例（48.7%），認知功能正常患者40例（51.3%）。與認知功能正常患者相比，認知功能異常患者透析齡、血清磷和血尿素氮水平均較低（均P＜0.05），年齡較大（P＜0.05），見表1。

表1 認知功能異常患者與認知功能正常患者一般資料、生化指標比較

2.2 認知功能異常患者與認知功能正常患者頭顱MRI情況比較 部分患者因各種原因如體內有金屬植入物等存在頭顱MRI檢查禁忌，故并非所有患者均行頭顱MRI檢查。認知功能異常患者共28例患者進行頭顱MRI檢查，認知功能正常患者共32例患者進行頭顱MRI檢查。由于采用普通平掃頭顱MRI難以對患者腦部異常區域進行量化評分，故定性比較是否合并缺血灶。認知功能異常患者頭顱MRI顯示腦部合并缺血灶比例高于認知功能正常患者（82.1%比62.5%，P＜0.05），頭顱MRI顯示未見明顯異常比例低于認知功能正常患者（0%比6.3%，P＜0.05）。

2.3 認知功能異常患者與認知功能正常患者營養指標比較 與認知功能正常患者相比，認知功能異常患者上臂肌圍、握力、前白蛋白水平、DPI、DEI均較低（均P＜0.05），BMI無統計學差異（P＞0.05），見表2。

表2 認知功能異常患者與認知功能正常患者營養指標比較

2.4 MHD患者發生認知功能異常的危險因素分析單因素logistic回歸分析顯示：血清磷、上臂肌圍、握力、前白蛋白、DPI、DEI、尿素氮與MHD患者發生認知功能異常有關（均P＜0.05）。多因素logistic回歸分析顯示：低上臂肌圍、低前白蛋白水平和低DEI是MHD患者發生認知功能異常的獨立危險因素（均P＜0.05），見表3。

表3 MHD患者發生認知功能異常的影響因素分析

3 討論

本研究為單中心、橫斷面的隊列研究，研究顯示MHD患者認知功能異常的患病率為48.7%，既往國內外研究提示MHD患者認知功能異常的患病率在44%～79%左右[2-3]。由此可見，認知功能異常在MHD患者中發病率高。

本次研究患者的基礎疾病分析中，其中20例患者合并糖尿病，78例患者合并高血壓，所有入組患者血壓、血糖等基本指標均控制達標。針對MHD患者合并糖尿病的分析中發現，認知功能異常組患者合并糖尿病比例（31.6%）較認知功能正常組（20.0%）高，提示合并糖尿病對MHD患者發生認知異常存在潛在風險，但可能由于MHD患者患有糖尿病的時程不一，透析年限時間不一，樣本量偏小等原因，結果差異有統計學意義，今后可進一步擴大樣本量，如采取傾向評分匹配等方法進行進一步臨床設計與研究。

本研究多因素logistic回歸分析結果顯示，低上臂肌圍、低前白蛋白水平和低DEI是MHD患者發生認知功能異常的獨立相關因素。上臂肌圍、DEI及前白蛋白水平均為營養狀況相關指標，低水平的上臂肌圍、每日能量攝入與前白蛋白提示患者可能出現營養不良[6]。本研究中認知功能異常MHD患者雖然上臂肌圍、DEI及前白蛋白水平尚未達到營養不良的標準，但相較認知功能正常MHD患者，上述指標顯著偏低。

營養不良是MHD患者常見的并發癥，嚴重影響患者的生活質量，是MHD患者發生心血管事件與死亡的危險因素[7-8]。慢性腎臟病（chronic kidney disease,CKD）患者的營養不良可以由多種病因引起，臨床上表現為疲勞、乏力、體重減輕、免疫力下降、血清白蛋白水平下降等，但特異度差，且不能反映營養不良的全部發病機制。CKD患者疾病進展中發生的蛋白代謝異常，尤其是肌肉蛋白質合成和分解異常是導致患者營養不良的重要因素。2008年，國際腎臟病與代謝學會提出蛋白質能量消耗（protein-energy wasting,PEW）的概念，即機體攝入不足、需要增加或營養額外丟失，從而引起體內蛋白質和能量儲備下降，不能滿足機體的代謝需求，進而引起的一種營養缺乏狀態，臨床上表現為體重下降、進行性骨骼肌消耗和皮下脂肪減少等[9]。營養相關指標被廣泛報道與患者住院不良結局及全因死亡率相關[10]。目前仍缺少營養指標與MHD患者認知功能關聯性的研究。在針對阿爾茨海默病患者認知能力與營養狀況的研究中發現，患者認知能力的下降與營養水平的下降顯著相關，尤其在體重、BMI、小腿圍及三頭肌皮褶厚度等營養指標維度上與患者認知能力下降具有顯著的相關性[11]。在針對高齡老年人認知功能的研究中發現，老年人的小腿圍與其認知功能障礙發生風險呈負相關[12]。在一項針對老年人群肌肉減少癥與認知功能的研究中發現，老年人認知功能的下降與營養狀況及肌肉減少程度具有一定的相關性，在回歸分析矯正混雜因素后發現，肌肉減少是老年人認知功能下降的獨立危險因素[13]。本研究發現低上臂肌圍與患者認知功能異常顯著相關，提示營養相關指標在一定程度上影響MHD患者的認知功能，需要更進一步的臨床、基礎研究探明其中的聯系。

低水平的每日能量攝入往往代表患者飲食攝入蛋白質、脂肪等為身體各項生命活動提供熱量的物質過少。有研究發現，非透析的CKD患者，能量攝入與患者腦氧飽和度變化顯著相關，能量攝入是影響患者腦氧飽和度的獨立影響因素[14]。而腦氧飽和度的變化與患者認知水平的變化密切相關，腦氧飽和度的下降是CKD非透析患者[15]及血液透析患者[16]認知功能下降的獨立危險因素。由此可見MHD患者低能量攝入可能通過影響患者腦氧飽和度從而影響患者的認知功能，其中的潛在機制需要進一步的臨床研究進行驗證。

前白蛋白作為MHD患者需要定期監測的生化指標之一，可反映患者短期營養狀況[17]。美國國家腎臟基金會腎臟病預后質量倡議（kidney disease outcomes quality initiative,KDOQI）提出的CKD臨床實踐營養指南推薦定期監測CKD患者前白蛋白水平以評估患者的營養狀況[18]。同時，前白蛋白水平除了受機體營養因素影響外，也受各種非營養因素影響，其中影響最大的就是機體炎癥情況。多項研究提示，MHD患者體內前白蛋白水平與患者體內高敏CRP水平及IL-6水平呈顯著負相關[19]。而炎癥反應則普遍認為與認知水平的下降密切相關[20]。在神經科學領域，前白蛋白又稱為轉甲狀腺素蛋白，在阿爾茨海默病中被公認具有顯著的神經保護特性，可以作為神經退行性疾病的治療靶點之一[21]。在阿爾茨海默病中，前白蛋白被認為可能通過依賴于蛋白水解作用減輕大腦中淀粉樣蛋白β肽在海馬神經元中的沉積，從而改善患者的認知情況，產生神經保護作用[22]。那么，前白蛋白是否在血液透析患者認知功能變化中起到上述類似的作用也需要進一步的研究設計進行探討。

本研究發現MHD患者中認知功能異常患者透析齡低于認知功能正常患者，提示低透析齡MHD患者發生認知功能異常風險高，推測可能是由于透析齡短的患者，其進入透析時間不長，透析充分性不足，體內內環境尚未達到完全的穩態，透析失衡等并發癥更容易發生，從而影響認知功能。此外，低透析齡MHD患者在營養攝入、水分控制、干體重達標等方面也缺乏自我管理能力。隨著透析齡的延長，患者建立了個體化的規律透析方案，自我管理能力逐漸提高，體內內環境也逐漸穩定，因尿毒癥累積的神經毒素被逐漸完全清除，認知功能較透析前期相對改善。但是亦有文獻研究指出，針對進入規律MHD的患者進行隨訪后發現，以規律透析1年為界，透析齡＜1年的患者其認知功能較透析前顯著好轉，透析齡＞1年后，患者的認知功能相對透析1年內改善并不明顯[23]，提示透析對患者的認知改善在短期內較長期更明顯，但是該研究并沒有對患者的年齡結構、基礎疾病等因素進行進一步的校正。所以，在研究透析齡對MHD患者認知功能影響中，需要對MHD患者的各類混雜因素進行校正。

本研究關注MHD患者營養狀況與患者認知功能之前的關系，且納入管理良好的尿毒癥人群，患者透析充分且依從性良好，臨床資料完整。但是本研究也存在著一定的局限性：（1）本研究是單中心、橫斷面研究，樣本量相對偏小；（2）部分患者缺少頭顱MRI影像學資料；（3）目前只關注了營養狀況異常與患者認知功能的關系，缺少營養狀況異常與患者認知預后及生活質量以及全因死亡之間的關系。

綜上所述，MHD患者認知功能異常的發生率較高，低上臂肌圍、低前白蛋白水平和低DEI是MHD患者認知功能異常發生的獨立危險因素。這提示MHD患者營養狀況與患者認知功能有關，也給MHD患者的管理與生活宣教帶來新的方向，即積極改善患者的營養水平，降低營養不良發生率，增加DEI，加強飲食宣教可能有助于改善MHD患者的認知水平和不良預后。