短療程糖皮質激素經鼻霧化吸入治療慢性鼻竇炎伴鼻息肉效果Meta分析

林小燕 李靜 馬志祺 高馨怡 李依琳 吳晟 李勇

慢性鼻竇炎（chronic sinusitis,CRS）是病程超過12周的鼻竇慢性炎癥性疾病，主要臨床表現為不同程度的鼻塞、流膿涕，部分患者合并有頭面部脹痛及嗅覺減退等癥狀，在我國發病率約為8%[1]。CRS根據有無鼻息肉分為CRS伴鼻息肉（CRS with nasal polyps,CRSwNP）和CRS不伴鼻息肉（CRS without nasal polyps,CRSsNP）兩種類型。2012年歐洲鼻竇炎鼻息肉診療指南（European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps,EPOS）推薦使用糖皮質激素作為CRSwNP的一線治療藥物[2]。已有臨床證據表明，鼻噴糖皮質激素具有良好的安全性，長期給藥后未發現明顯鼻腔黏膜萎縮及腎上腺皮質軸抑制現象[3]。但鼻噴糖皮質激素難以沉積至竇口鼻道復合體黏膜處，利用率低，且噴霧劑多需8～12周才可有效控制鼻部癥狀，故而患者的用藥依從性較差[4-6]。短療程（＜1個月）糖皮質激素經鼻霧化吸入治療為CRSwNP患者提供了一種有效且安全的治療方法，經鼻霧化吸入的微小顆粒可形成脈動流，增加藥物沉積并延長停留時間，大大提高了藥物的利用率[7-8]。基于此，本研究以鼻噴糖皮質激素治療作為對比，就短療程糖皮質激素經鼻霧化吸入治療CRSwNP的效果及安全性作一Meta分析，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索 檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國知網、萬方和維普數據庫建庫至2021年8月以來國內外已發表的相關隨機對照研究。以CNKI為例，中文文獻檢索關鍵詞為“霧化”“慢性鼻竇炎”“鼻息肉”“隨機分配”；以PubMed為例，英文檢索的關鍵詞 包 括“atomize”“nebulized”“aerosol”“sinus”“polyp”“steroid”“budesonide”“ramdomized”。

1.2 文獻納入標準 （1）研究方案：選取以糖皮質激素經鼻霧化吸入治療為觀察組，糖皮質激素鼻噴治療為對照組的隨機對照研究，兩組的基線資料比較無統計學差異（P＞0.05）。（2）研究對象：年齡、性別以及人種不限，確診為CRSwNP的患者。（3）結局指標包括：①鼻癥狀主觀病情評估，采用視覺模擬量表評分（visual analogue scale,VAS）[9]對鼻塞、流涕、嗅覺減退、頭（面）痛4個癥狀進行主觀評分，在一條逐序標注有0～10的線段上，左端代表無癥狀（0分），右端代表癥狀最重（10分），囑患者在線段上標記出最符合自身癥狀嚴重程度的值；②鼻內鏡檢查量化評估采用Lund-Kennedy評分法[10]，對息肉、水腫、瘢痕、結痂等嚴重程度進行評分，左右側鼻腔分別評估，分值越高則代表嚴重程度越重；③晨起血清皮質醇水平；④不良反應。

1.3 文獻排除標準 非隨機對照實驗；動物實驗、病例報告；重復發表文獻；文獻質量評價過低；文獻研究數據不完整或數據不能運用，聯系作者也無法獲得有用數據的文獻；綜述和Meta分析。

1.4 文獻篩選和資料提取 由2位評審員獨立采用EndNote X9軟件去除重復文獻，并充分閱讀摘要，對納入的文獻篩選排查、資料提取和質量評價。如遇到分歧則協商解決或交由第三方幫助裁定。資料提取內容包括：（1）納入研究的基本信息：研究的題目、作者以及文獻發表年份；（2）研究對象的樣本量、平均年齡、藥品劑量、疾病類型、治療時長等；（3）干預措施；（4）結局指標；（5）不良反應發生情況。

1.5 質量評價 由2位評審員按照Cochrane 5.1.0系統評價手冊[11]獨立對納入文獻進行質量分析。評價內容：（1）隨機分配方案的產生；（2）隨機分配方案；（3）盲法；（4）結果數據的完整性；（5）有無選擇性報告結果；（6）有無其他發表偏倚。

1.6 統計學處理 采用RevMan 5.3統計軟件。本研究所涉及的連續性資料如測量工具相同則采用均數差（mean difference,MD）分析，如測量工具不同，采用標準均數差（standardized mean difference,SMD）分析，所有分析均采用95%CI作為效應指標。采用χ2檢驗對結果進行異質性分析，如各研究間不存在統計學異質性（I2≤50%，P≥0.10），研究結果的合并分析采用固定效應模型。如存在明顯的統計學異質性（I2＞50%，P＜0.10），采用隨機效應模型分析，并采用敏感性分析檢驗結論的穩定性。當樣本量≥7時繪制漏斗圖以評價納入研究的發表偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻 檢索到相關文獻共295篇，經閱讀文題和摘要，剔除重復文獻及非臨床研究等文獻，初篩獲得文獻56篇，通過瀏覽標題及摘要后得到17篇文獻，進一步閱讀全文后最終納入7個隨機對照研究，共250例患者，其中觀察組126例，對照組124例。文獻篩選過程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選過程

2.2 Meta分析結果

2.2.1 兩組患者癥狀VAS評分比較 共4篇文獻分析了鼻腔主要癥狀（鼻塞、流涕、頭痛、嗅覺減退）的VAS評分。各納入文獻使用了同一種測量工具，采用MD作為效應指標。其中關于鼻塞（P＜0.01，I2=96%）及頭痛（P=0.01，I2=73%）癥狀的VAS評分異質性較大，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示觀察組患者鼻塞（MD=-3.06，95%CI：-4.63～-1.48）及頭痛（MD=-0.87，95%CI：-1.50～-0.23）癥狀的改善均優于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見圖2、3。而兩組對于流涕（P=0.25，I2=26%）及嗅覺減退（P=0.44，I2=0%）癥狀的VAS評分不存在明顯的異質性，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示觀察組患者流涕（MD=-1.62，95%CI：-1.98～-1.25）及嗅覺減退（MD=-1.63，95%CI：-2.00～-1.25）癥狀的改善優于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見圖4、5。

圖2 兩組患者鼻塞視覺模擬量表評分比較的Meta分析森林圖

圖3 兩組患者頭痛視覺模擬量表評分比較的Meta分析森林圖

圖4 兩組患者流涕視覺模擬量表評分比較的Meta分析森林圖

圖5 兩組患者嗅覺減退視覺模擬量表評分比較的Meta分析森林圖

2.2.2 兩組患者鼻內鏡Lund-Kennedy評分比較 共有6篇文獻分析了兩組患者治療后的鼻內鏡Lund-Kennedy評分。由于各納入文獻所采用的測量工具有所差異，故使用SMD作為效應指標。各納入文獻間Lund-Kennedy評分無明顯統計學異質性（P=0.19，I2=31%），因此采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，觀察組患者鼻腔息肉的體積縮小的程度較對照組更明顯（SMD=-1.22，95%CI：-1.49～-0.94，P＜0.05），見圖6。

圖6 兩組患者鼻內鏡Lund-Kennedy評分比較的Meta分析森林圖

2.2.3 兩組患者晨起血清皮質醇水平比較 有3篇文獻分析了血清皮質醇水平的變化，各文獻間無明顯異質性（P=0.26，I2=25%），隨機效應模型Meta分析顯示，兩組患者治療后晨起血清皮質醇水平比較差異無統計學意義（MD=-0.42，95%CI：-1.39～-0.54，P＞0.05），見圖7。

圖7 兩組患者晨起血清皮質醇水平比較的Meta分析森林圖

2.2.4 兩組患者不良反應發生情況比較 在納入的7篇文獻中，有6篇文獻記錄了不良反應的發生，然而所有患者均沒有出現嚴重或危及生命的不良反應，也沒有患者需要額外治療或干預。

2.2.5 敏感性分析 本研究中鼻塞及頭痛的VAS評分存在明顯異質性，為評估納入文獻結果的穩定性，通過對上述結局指標進行敏感性分析，逐一剔除單個文獻，結果顯示鼻塞VAS評分各異質性和Meta分析結果未發生明顯波動；但在頭痛VAS評分的分析中，當剔除黃凱豐[18]這一文獻后，異質性出現明顯下降，（MD=-0.54，95%CI：-0.95～-0.12，I2=0），而VAS評分的P值無明顯波動。

3 討論

糖皮質激素具有強大的抗炎、抗水腫和免疫抑制作用，是CRSwNP有效的治療手段[19]。雖然短期口服糖皮質激素治療相對安全，然而長期使用可能明顯影響糖代謝、血脂代謝和下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能[20-21]。研究表明，鼻噴霧裝置所釋放的藥物經鼻瓣區有效過濾，大部分沉積于鼻腔的前三分之一。但是，CRSwNP的治療靶點不在這一區域[22]，療效欠佳。因此，CRSwNP患者的內鏡鼻竇手術率較高。Mller等[23-25]在隨機對照研究中發現，使用鼻腔霧化器后高達8%的霧化氣溶膠可沉積在鼻竇內，大大提高了藥物的使用效率。布地奈德混懸液是目前最常用的一類局部霧化吸入的糖皮質激素劑型，配合霧化吸入使布地奈德混懸液產生振蕩脈沖氣流，霧化的液滴比噴霧顆粒能更有效地靶向分布于竇口鼻道復合體和鼻竇，增強鼻竇通氣且停留時間較鼻噴延長3～4倍，有效加強藥物的沉積，同時布地奈德混懸液可細化為5～10 μm直徑的氣霧顆粒，進一步提高了鼻黏膜吸收效果[26-28]，是一項有效的輔助治療手段。

近年來，一些臨床醫生開始關注大劑量糖皮質激素局部使用在CRSwNP中的效果。一項雙盲隨機對照研究發現，短期布地奈德經鼻霧化吸入可以迅速改善鼻部癥狀，減小息肉大小，并且不會引起明顯的下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制,且可以減少CRSwNP患者鼻內鏡術中出血，有利于術后黏膜的上皮化，可作為鼻息肉術前的治療選擇之一[29-30]。也有研究認為功能性鼻內鏡鼻竇手術后常規使用布地奈德經鼻霧化吸入可以緩解術后急性炎癥和水腫的反應，也可以減少手術并發癥[31]。另外研究指出雖然短療程使用霧化的局部糖皮質激素（≤2個月）已證明是安全有效的，但長期安全性尚未得到證實，通過鼻竇霧化裝置長期使用局部鼻用布地奈德存在腎上腺抑制和眼壓升高的風險，耳鼻咽喉科醫生應考慮定期監測此類不良事件[32]。

本研究納入的7篇文獻，因鼻竇霧化組和鼻腔噴霧組藥品使用方式不同，難以使用雙盲法進行研究，其中有3篇文章采用了單盲隨機對照研究。本文系統評價慢性鼻竇炎伴鼻息肉使用糖皮質激素經鼻霧化吸入后的VAS癥狀評分、內鏡Lund-Kennedy評分、晨起血清皮質醇水平及不良反應等指標分析后發現，觀察組相較于對照組療效顯著，且短療程糖皮質激素經鼻霧化吸入治療對下丘腦-垂體-腎上腺軸無明顯抑制作用。

本研究尚有一定的局限性。納入文獻的樣本量較小，影響Meta分析結論的可信度。部分文獻質量評估等級偏低，缺乏高質量、標準化的隨機對照試驗參與。總體研究時間較短，更長療程是否會引起垂體-下丘腦-腎上腺素軸的抑制仍不確定。缺乏安慰劑組雙盲對照研究，不能保證研究者與被研究者預期偏倚不干擾評分結果。

綜上所述，相較于噴鼻方案，糖皮質激素短療程經鼻霧化吸入可有效緩解CRSwNP鼻部癥狀，減小息肉體積，且不存在下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制，無嚴重的不良反應發生，可作為CRSwNP的術前及術后的治療選擇之一，長期臨床使用的療效及不良反應仍有待進一步研究。