數字乳腺斷層融合攝影及磁共振評估乳腺癌腫塊大小與病理的一致性研究*

徐忠孜，李學明，何韌，董曉蕾，周鵬，任靜，張芳，許國輝

610041 成都，四川省腫瘤醫院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫學院 影像科(徐忠孜、李學明、何韌、董曉蕾、周鵬、任靜、許國輝)，病理科(張芳)

據2020年世界衛生組織調查數據顯示，乳腺癌發病率已躍居惡性腫瘤首位，也是全球范圍女性最常見的癌癥[1]，早期發現、早期診斷和個體化治療是提高生存率的關鍵。乳腺X線檢查是目前公認的乳腺癌首選檢查方式。數字乳腺斷層融合攝影(digital breast tomosynthesis,DBT)是全數字化乳腺X線攝影(full-field digital mammography,FFDM)技術的最新發展趨勢。DBT技術通過對不同角度采集的二維投影數據進行反投影斷層重建，獲得乳腺的三維圖像信息，克服了傳統數字乳腺投影成像的諸多缺點，能更清晰地顯示乳腺內被腺體掩蓋的病變組織，從而提高診斷效能和術前準確評估腫塊大小的能力，尤其對致密型乳腺的診斷具有獨特優勢[2]。而磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查對多中心、多灶性乳腺癌的診斷有明顯優勢。手術治療是乳腺癌患者首選治療方案，準確測量腫瘤大小能更好地為手術決策提供可靠的形態學信息[3]。因此，腫瘤大小測量是否精準與乳腺癌患者的治療決策及預后息息相關。既往一些研究雖然發現DBT測量腫瘤大小相對于FFDM與病理結果更接近，但是極少將增強MRI(contrast-enhanced magnetic resonance imaging,CEMRI)和平掃MRI(unenhanced magnetic resonance imaging,UMRI)對腫瘤大小的測量一并納入研究[4]。既往研究中主要采用Pearson相關分析，此類方法的局限在于不能評估測量值之間的一致性[5]。此外，目前尚缺乏使用國產DBT設備采集圖像進行乳腺癌病灶大小測量結果的一致性分析。本研究通過對比國產乳腺設備DBT技術與FFDM、CEMRI、UMRI對乳腺癌病灶的診斷準確率以及評估腫塊大小的價值，以期為乳腺癌患者術前評估提供一個可靠、靈敏及相對簡便的方法。

1 資料與方法

1.1 研究對象

前瞻性納入2020年9月至2021年2月在我院就診并行DBT檢查的患者257例。納入標準：1)臨床診斷需要或乳腺篩查異常，建議進一步檢查的女性；2)檢查前無乳腺手術或放、化療病史；3)知悉本研究內容并在知情同意書上簽字。排除標準：1)妊娠、哺乳期女性；2)MRI造影劑過敏者；3)無病理結果或經病理證實為非乳腺癌者；4)缺少FFDM、DBT、UMRI或CEMRI中任何一項影像學檢查結果者；5)圖像質量不能用于分析。本研究經我院倫理委員會批準，所有患者均知悉本研究內容并在知情同意書上簽字。

1.2 影像檢查方法

乳腺X線檢查:采用聯影uMammo 890i數字乳腺斷層融合X線機進行FFDM、DBT檢查，FFDM檢查體位:雙側乳腺頭尾位(cranial caudal,CC)及內外斜位(mediolateral oblique,MLO)。每例患者先獲得單一體位FFDM，隨即在同一壓迫條件下由機器自動完成DBT掃描。DBT成像過程中，X線管以-7.5°～7.5°掃描角度在乳腺周圍進行15次低劑量曝光，再經后處理重建得出層厚為1 mm，與平板探測器平面平行的斷層圖像，斷層圖像的層數取決于受壓乳腺的腺體厚度。

乳腺MRI檢查：采用3.0 T MRI掃描儀(Skyra,Siemens,德國)，專用16通道雙側乳房相控線圈?；颊叱Ｒ幐┡P位，頭先進，雙側乳房自然懸垂于線圈洞穴中。檢查參數及序列為:1)橫軸位TIRM T2WI：TR/TE 3 570/70 ms，層厚4.0 mm，層間距1.0 mm，FOV 340 mm×340 mm；矢狀位T2WI：TR/TE 3 600/519 ms，層厚3.0 mm，層間距0.6 mm，FOV 220 mm×220 mm；橫軸位高清彌散RESOLVE-DWI:TR 5 800 ms，TE 59/92 ms，b值分別取50 s/mm-2和800 s/mm-2;2)增強前多翻轉角掃描，采用三維容積插入法屏氣掃描序列(three-dimensional volumetric interpolated breath-hold examinations,3D VIBE)掃描：參數為TR/TE 5.06/1.86 ms，FOV 320 mm×320 mm，層厚2.5 mm，層間距0.5 mm，翻轉角度取2°和15°;3)軸位壓脂T1動態增強序列，同樣采用3D VIBE：參數為TR/TE 3.72/1.37 ms，FOV 380 mm×308 mm，層厚2.5 mm，層間距0.5 mm，翻轉角采用10°，采用無間歇性掃描方法，共采集圖像40期;4)延遲期薄層掃描：采用脂肪抑制T1軸位掃描，TR/TE 9 mm/4.36 mm，FOV 360 mm×360 mm，層厚0.8 mm。對比劑使用釓噴酸葡胺(北京北陸藥業股份有限公司)，劑量為0.2 mmol/kg體重，采用高壓注射器(MEDRAD Spectris Solaris)以2.5 mL/s注射，完畢后追加15 mL生理鹽水以同樣流速注射。

1.3 圖像分析

所有患者的FFDM、DBT及MRI圖像均由兩名高年資放射科醫師雙盲評價，兩位醫師均有3年以上的乳腺X線診斷經驗并且接受DBT診斷培訓半年，分別記錄FFDM、DBT影像特征、病灶位置及數目、每個病灶的最大徑(最大徑為CC位和MLO位病灶測量徑線中最大者，DBT選擇在病灶最大層面圖像上測量)。如病灶周圍有毛刺，則只測量其中心部分；僅顯示為可疑惡性鈣化的病灶，測量鈣化的最長徑。間隔1月后再由上述兩名放射科醫師對重新排序后的相同病例UMRI(T1WI、T2WI和DWI)、CEMRI(注入造影劑前后的T1WI)分別進行閱讀并記錄病灶位置及數目、最大徑(最大徑為橫軸位、矢狀位所測量的最大徑線)。

綠衣女子的尸體被安放在殿中，他對她有著極大的好奇。他想去看一看，看看自己命中的煞星，到底有哪些非同尋常的地方。

1.4 病理診斷

學術不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(CNKI)科技期刊學術不端文獻檢測系統的學術不端檢測。

1.5 統計學方法

現有少量關于DBT及FFDM對腫瘤大小評估對比的國內外研究一致表明，DBT所測腫瘤大小比FFDM更接近病理結果[15]，但測量值較病理偏大或偏小的結果在不同研究之間出現差異，其中更多研究顯示DBT測量的腫瘤略偏大[6,8]。將不同腺體類型分層比較后發現可能原因是致密腺體組的DBT測量值偏大，因為在脂肪型和散在纖維腺體中DBT和FFDM測量值的MD很小。同時，出現較大測量差異的病例常為含有廣泛導管原位癌成分的腫瘤[4]。僅少數研究發現DBT測量值較病理結果偏小[21]。最近一項關于CEMRI、UMRI和DBT測量腫瘤大小的研究發現，對于不同研究者而言，上述測量結果差異或無統計學意義，或顯示為CEMRI測量值大于DBT和UMRI，且差異具有統計學意義。UMRI與病理差值的95%LOA最小，其次是CEMRI、DBT[3]，與本研究結果一致。本研究顯示，除CEMRI外，其余檢查方法的測量值均略小于病理學測量值，這可能是由于參與對比研究的病例64.94%(50/77)為不均致密或致密型腺體，因腺體遮擋或增生腺體的重疊干擾，病灶邊緣常顯示不清，觀測者不易分辨腫瘤被遮蔽的部分，而使得實際測量的腫瘤范圍偏小。CEMRI檢查時因背景實質強化、腫瘤周圍炎癥相關強化等原因[22]，使腫瘤與周圍明顯強化的乳腺實質分界不清，從而導致CEMRI測量的腫瘤范圍偏大，與本研究顯示的CEMRI測量值大于UMRI的結果相符。

2 結 果

2.1 臨床資料

本研究選擇的研究對象均為乳腺癌患者，樣本量較小，未包括乳腺良性病變患者和健康人群，主要為非特殊類型浸潤性癌，其它組織類型腫瘤很少，比如類似良性腫瘤表現的葉狀腫瘤、粘液性腫瘤；此外納入病例影像學表現絕大多數為腫塊，不均致密和單純可疑惡性鈣化表現者少，無僅表現為結構扭曲的病例，需要擴大樣本量，進一步分層對比研究來證實不同類型乳腺癌的病灶測量差異和一致性。

表1 乳腺癌病灶的病理特征

2.2 腫瘤大小的比較

FFDM發現病灶81處，包括腫塊74枚，線樣分布細小多形性鈣化1處，局灶性非對稱致密6處，其中腫塊伴微鈣化37枚；局灶性非對稱致密伴微鈣化4例。DBT發現89枚腫塊和1處沿導管走行的細小多形性鈣化，發現FFDM無法顯示的腫塊9枚(圖1)。CEMRI發現腫塊92枚，導管樣分布強化灶1處(經病理證實為導管內癌)，誤診腫塊2枚。UMRI發現腫塊90枚，導管樣彌散受限區域1處。UMRI的診斷靈敏度(100%)和特異度(100%)最好，CEMRI的靈敏度高(98.90%)，但特異度最低(33.33%)，DBT與FFDM的特異度一致(66.67%)，但DBT的靈敏度(97.80%)比FFDM(87.91%)高，FFDM、DBT、CEMRI和UMRI診斷靈敏度和特異度比較差異無統計學意義(靈敏度P=0.927,特異度P=0.929)。

圖1 DBT和MRI顯示出FFDM漏診的一例44歲浸潤性導管癌(WHO Ⅱ級)

本研究中FFDM漏診腫塊11枚，其中7例患者乳腺腫塊被腺體掩蓋或被誤診為腺??；2例病灶位于后帶，病灶未完整顯示，又因腺體增生背景明顯而漏診；2例有兩處病灶，其中較小的結節被忽視。90.91%(10/11)漏診病例為不均致密或致密型腺體，與文獻報道的FFDM在高密度腺體更容易漏診的結果相符[4]。DBT漏診腫塊2枚，其中一枚為多灶性乳腺癌，位于較大病灶旁，為直徑0.7cm小結節；另一枚為多中心乳腺癌，因致密腺體的遮擋，只發現相對清楚的一枚腫塊，而漏診另一處病灶。FFDM和DBT誤診腫塊1枚，UMRI和CEMRI均顯示該處為片狀腺體，病理也證實該處無腫瘤病灶。CEMRI誤診腫塊2枚，均為乳腺癌病灶旁的強化小結節，雖然強化方式與癌灶類似，但病理證實為腺病。因乳腺背景實質強化明顯或腺病結節存在而影響病灶的準確判斷。本研究中UMRI診斷特異度優于CEMRI主要原因是高清彌散序列的應用，較傳統彌散序列有更高的空間分辨、信噪比和更清晰的對比分辨，對乳腺惡性病變的發現更敏感，尤其是對腫瘤侵犯邊界、細小病變描述更加真實，與常規解剖成像有更好的一致性，有助于鑒別乳腺癌病灶和良性病變[18]，尤其是對于增強早期即出現明顯強化的腺病結節，避免了本研究中CEMRI的假陽性結果。此外，本研究納入病例圖像質量好，避免了影響彌散序列診斷的重要因素。

表2 兩名研究者使用不同方法測量腫瘤大小與病理測量值的比較

圖2 Bland-Altman散點圖顯示兩名研究者各使用不同方法測量值與病理的差值均數及其95%一致性界限

3 討 論

本次調查共檢出浮游動物 88種。其中，原生動物、輪蟲和浮游甲殼三大類群種類數依次為31、27和30（表2）。

CEMRI是評估腫瘤局部區域侵犯范圍最可靠的方法。憑借其卓越的對比分辨力和腫瘤新血管生成的特性，使用對比劑的CEMRI對發現多中心、多灶性和雙乳癌有更高的靈敏度[16-17]，并且對腫瘤大小的評價更準確[11]。盡管MRI對乳腺癌診斷靈敏度很高，但是特異度不高，隨之而來的問題是假陽性結果導致部分患者接受過度診斷和治療[14]。此外，MRI檢查時間長、費用高，對診斷醫師的專業要求更高，使得乳腺MRI應用受到了一定限制[11]。另外，MRI對比劑可能有過敏反應、系統性腎源性纖維化和中樞神經系統的殘留和聚積風險[12-13]。憑借T1WI、T2WI的解剖信息和彌散序列，不需使用對比劑的UMRI成為一種便宜、快速且安全的診斷和評估乳腺癌的檢查手段。既往研究發現UMRI診斷乳腺癌的靈敏度和特異度不如增強掃描[14]。本研究發現不使用對比增強造影劑的UMRI乳腺癌病灶的檢出與CEMRI差異無統計學意義。

所有檢查方法均檢出的病灶數目為80枚(87.91%)，兩名醫師使用同一檢查方法發現腫瘤病灶數目相同。醫師1和2分別使用FFDM、DBT、CEMRI和UMRI測量得出的這80枚腫瘤大小以及相應病理大小的中位數(上下四分位數)見表2。結果顯示，對于兩位研究者，腫瘤大小的測量值在5個組間差異均有統計學意義(P<0.001)。FFDM、DBT、CEMRI和UMRI測量的腫瘤大小與術后病理測量值之間的一致性分析結果見圖2。結果顯示，兩位醫師使用4種方法測量的腫瘤大小與病理學檢查結果均有較好的一致性(ICC=0.81～0.94)，其中CEMRI、UMRI與病理結果的一致性最高，其次為DBT，而FFDM測量腫瘤大小與病理檢查結果一致性最低。雖然CEMRI和UMRI的ICC值相同，CEMRI的MD更小，而UMRI的95%LOA更窄。MD表明UMRI測得的腫瘤最大徑較病理測量值略微偏小，CEMRI測得病灶略偏大，而DBT、FFDM測得病灶偏小。散點圖的分布趨勢顯示隨著病灶增大，影像和病理測量值的差異越大。

準確評估腫塊大小對乳腺癌術前分期和選擇恰當的手術方式非常重要，尤其是準備對患者實施保乳手術時[6-8]。盡管腫瘤分期的金標準是術后病理學檢查，但手術和治療方案卻必須以影像學檢查為基礎作出選擇。DBT技術克服了傳統FFDM中正常腺體組織與病變重疊帶來的局限性，特別對于致密型乳腺，提高了病灶邊緣的可見度和清晰度，可以發現FFDM無法顯示的乳腺癌病灶[9-10]，提高癌灶檢出率、診斷的靈敏度和特異度[11-14]。DBT測量的腫瘤大小比FFDM更接近病理結果，在術前評估腫瘤大小和多發病灶方面的準確率高于FFDM[8,15]。但DBT測量值較病理偏大或偏小的結果在不同研究之間出現差異[12]。

既往研究表明MRI測量腫瘤大小與病理結果的Pearson相關系數最高，其次為DBT、FFDM；而超聲與病理學檢查結果值相關性最低[19]。但已有大量研究證明了這種相關性的局限，即Pearson相關分析并沒有評估測量值之間一致性，因此可能出現誤導性的結論[5,20]。本研究克服這種局限性，采用Bland-Altman分析兩位研究者分別使用不同檢查方法所測腫瘤最大徑與病理的一致性。此外，與國內既往相關研究不同[19]，本研究考慮到腫瘤大小差異大，存在極端值，采用非參數檢驗的方法比較不同方法測量值之間差異，即Friedman檢驗。另外既往部分相關研究采用非上市DBT技術，而本研究采用國產乳腺機的成熟DBT技術克服了技術方面的缺陷。

使用Shapiro-Wilk檢驗數據是否符合正態分布。以病理結果為標準，分別計算兩位醫師用不同影像檢查方法診斷的靈敏度及特異度。使用Fisher確切概率法比較不同診斷方法靈敏度和特異度的差異。對于FFDM、DBT、UMRI、CEMRI都能檢出的病灶，采用Friedman檢驗分析比較各個檢查方法測量的腫瘤最大徑差異。使用Bland-Altman分析各種檢查方法與病理所得病灶大小的一致性，得出差值均數(mean difference,MD)及其95%一致性界限(limits of agreement,LOA)。組內相關系數(intraclass correlation coefficient,ICC)0.75～1.0為一致性較好，0.40～0.75為一致性一般，<0.40為一致性較差。采用SPSS 21.0統計軟件對數據進行分析。統計學檢驗均為雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

根據入組標準，本研究納入患者中均行FFDM、DBT及MRI檢查者106例，排除6例病理結果為良性者以及16例選擇新輔助化療患者，最終納入研究乳腺癌患者84例。1例患者雙側乳腺各發現一枚癌灶，6例患者單側乳腺各有2枚癌灶，因此經病理證實為乳腺癌的病灶總數目為91枚，不同組織類型的數目、免疫組化特征見表1。本組患者均為女性，年齡27～81歲，平均年齡(53.31±11.76)歲，28例脂肪型和散在纖維腺體型患者平均年齡(60.82±12.01)歲(中位年齡59.5歲)，56例不均致密型和致密型患者平均年齡(49.55±9.73)歲(中位年齡49.0歲)。

（2）橋梁伸縮縫設計。由于橋梁的混凝土建筑材料會受溫度影響，從而出現收縮情況，影響橋梁的伸縮量。面對這種情況，工程師一般采用對伸縮縫裝置進行重新設置來解決問題。為確保這一方法的有效性，就要在設計過程中從橋梁實際長度的基礎上出發，對伸縮量進行綜合性計算，從而確定伸縮縫具體形式。另外在曲線橋梁的設計中，伸縮量由內外側的梁長所決定，直線橋通常會小于伸縮量，這就需要綜合橋梁的縱向變形和橫向變形情況，并與矢量結合在一起進行綜合考慮。

綜上所述，DBT對于乳腺癌術前腫瘤分期的準確性高于FFDM并接近MRI，尤其對致密型乳腺DBT的優勢較為明顯。DBT測量腫瘤大小與病理一致性較FFDM更高。UMRI診斷準確性及與病理測量的腫瘤大小一致性與CEMRI類似，作為術前評價腫瘤大小的重要方法還可以大幅縮短檢查時間、減少造影劑相關風險，提高術前應用乳腺MRI的可行性和普遍性。

作者聲明：本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現的不端行為承擔相應責任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數據資料等已按照有關規定保存，可接受核查。

納入研究患者行手術治療者共90例，其中行全乳切除術者52例，行乳腺腫塊擴大切除術者38例。對術后標本進行固定、包埋和切片，行HE染色及免疫組織化學染色(ER、PR、HER2、Ki67)檢查。由兩位病理診斷醫師對切片進行共同診斷，其中一名為高年資醫師。測量病灶的大小，得出相應病理組織學類型及免疫組化結果。選取腫瘤大體標本最大層面，并三維測量腫塊，取其最大徑作為腫瘤大小的金標準。

在單一影響因素研究基礎上，越來越多的學者將各因素有機結合并進一步提出新的合作關系影響因子。仇明全(2007)提出了相互依賴、信任、協作與承諾等因素[11]。李錚(2008)進一步歸結為企業自身利益取向、合作利益取向、合作交互性、合作共享性與政府行為五大因素[12]。

同行評議：經同行專家雙盲外審，達到刊發要求。

在 《西行漫記》中，斯諾談到中國共產主義運動和共產國際，他明確指出共產國際在中國革命中的作用被大大夸大了。中國革命的產生和發展無疑受到俄國和共產國際的影響和幫扶，但共產國際的作用并非決定性的。 “有一段時期，中國共產黨同共產國際失去了聯系，共產黨人在自己的領導下自發組織蘇維埃運動。而相比于美國對南京政府的援助，共產國際給予中共的實際財政援助實在是少得驚人。”[1]343-344在這種力量對比懸殊的條件下，中國革命能取得勝利，靠的正是中國共產黨從中國實際出發，堅持獨立自主地領導中國革命。

澳大利亞《F-10體育與健康國家課程標準》非常重視培養學生的創造性思維，有意識地引導學生在知識學習和運動過程中運用創造性的思維來思考問題、解決問題，引導學生自主設計運動游戲，包括通過自主設計和修改規則促進公平競爭，培養學生敢于創造的勇氣和能夠創造的能力。我國目前的體育與健康課程在創造性思維的培養方面還有所欠缺，建議加強對于學生創造性思維能力的培養。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權書等協議。