腎移植受體術后免疫抑制劑治療對新發(fā)惡性腫瘤發(fā)生率及影響因素分析*

賈浪，陳凱，田明武，李有贊，吳春霖，楊洪吉

646099 四川 瀘州，西南醫(yī)科大學 臨床醫(yī)學院(賈浪、田明武、李有贊、吳春霖、楊洪吉)；610072 成都，電子科技大學附屬醫(yī)院/四川省醫(yī)學科學院/四川省人民醫(yī)院 器官移植中心(陳凱、楊洪吉)

腎移植手術是終末期腎病治療的有效手段，且療效及術后生活質(zhì)量均明顯高于其他腎臟功能替代治療方法[1]。然而腎移植術后，需要患者長期、正確的進行免疫抑制劑治療，目前新型免疫抑制劑的應用可延長患者帶腎生存時間[2]，但是，長期服用免疫抑制劑也增加了機會性疾病等并發(fā)癥的發(fā)生風險，如惡性腫瘤[3-4]。有研究顯示[5]，長期應用免疫抑制藥物的腎移植術后患者惡性腫瘤的新發(fā)生率相較普通人群增加了18%；還有研究顯示[6-7]，腎移植術后患者應用免疫抑制劑期間惡性腫瘤發(fā)生率約在高達3.6%～6.7%。腎移植術后繼發(fā)惡性腫瘤嚴重影響患者的生活質(zhì)量及生存時間，已經(jīng)成為導致患者腎移植術后死亡的主要原因[8-9]。因此，探討腎移植術后長期應用免疫抑制劑患者惡性腫瘤的發(fā)生率及相關影響因素，對移植術后早期干預、改善患者預后及降低病死率具有重要作用[10]。本研究通過回顧性分析，探討腎移植術后免疫抑制治療對惡性腫瘤發(fā)生率的影響，以期為腎移植術后免疫抑制劑治療患者繼發(fā)惡性腫瘤的早期診斷和防治提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2007年8月至2020年12月期間在我院器官移植中心完成腎移植術患者1 028例作為研究對象。其中，男性585例、女性443例；年齡22～68歲，平均年齡(45.27±8.87)歲；術后平均BMI：(21.87±2.26)kg/m2；6例(0.58%)患者有腫瘤家族史；原發(fā)疾病：慢性腎小球腎炎568例、慢性腎功能不全198例、慢性間質(zhì)性腎56例、腎盂腎炎42例、囊性腎病35例、高血壓腎病44例、糖尿病腎病28例、IgA腎病17例、硬化性腎病15例、不明原因25例。納入標準：1)首次且成功完成腎移植手術；2)移植術后腎功能正常；3)腎移植術后長期正確應用免疫抑制劑治療；4)術后用藥期間的隨訪均獲得且隨訪資料完整。排除標準：1)肝腎或胰腎聯(lián)合移植患者；2)拒絕隨訪或失訪患者。本研究全部患者的知情同意均已獲得，符合倫理學要求。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 通過病案管理系統(tǒng)采集患者的性別、年齡、腫瘤家族史、原發(fā)疾病(慢性腎小球腎炎和其他)、免疫抑制劑應用情況、術后隨訪期間血藥濃度(FK506、CsA血藥濃度的平均值)、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染、Treg細胞水平等實驗室檢查資料，以及隨訪期間是否發(fā)生惡性腫瘤及腫瘤發(fā)生時間、腫瘤類型、部位、病理分型、分期等資料。

1.2.2 腎移植術后免疫抑制劑治療方案 術后采用他克莫司(FK506)或環(huán)孢素(CsA)+嗎替麥考酚酯(MMF)或硫唑嘌呤(Aza)+激素的三聯(lián)免疫抑制劑方案。本研究中采用的免疫抑制劑治療方案主要包括：他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松；環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+潑尼松；環(huán)孢素+硫唑嘌呤+潑尼松。

1.2.3 腎移植術后新發(fā)惡性腫瘤 結合隨訪期間患者的臨床癥狀、實驗室及影像學檢查結果，惡性腫瘤經(jīng)穿刺活檢或手術病理學確診。

1.3 統(tǒng)計學方法

將數(shù)據(jù)資料導入Excel 2007軟件并建立數(shù)據(jù)庫，再采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學處理。對計量資料采用均數(shù)±標準差進行統(tǒng)計描述，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用率或構成比(%)進行統(tǒng)計描述，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸模型分析腎移植受體術后長期服用免疫抑制劑治療患者新發(fā)惡性腫瘤的影響因素。以P<0.05作為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 腎移植術后惡性腫瘤的發(fā)生情況

1 028例腎移植術后長期使用免疫抑制劑治療患者在隨訪期間新發(fā)惡性腫瘤30例，發(fā)生率為2.92%；惡性腫瘤確診中位時間為腎移植術后58(12～144)個月，其中有5例(16.67%)在術后2年內(nèi)發(fā)病、11例(36.67%)在術后5年內(nèi)發(fā)病、14例(46.67%)在術后5年后發(fā)病。經(jīng)病理學診斷確診，包括腎癌8例(26.67%)、肺癌7例(23.33%)、大腸癌5例(16.67%)、乳腺癌4例(13.33%)、肝癌2例(6.67%)、淋巴瘤2例(6.67%)、胃癌1例(3.33%)、胰腺癌1例(3.33%)。臨床分期：Ⅰ期10例、Ⅱ期7例、Ⅲ期6例、Ⅳ期7例。所有受體的移植腎功能均正常。

2.2 不同免疫抑制劑治療方案腎移植術后患者的惡性腫瘤發(fā)生情況

他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松、環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+潑尼松、環(huán)孢素+硫唑嘌呤+潑尼松三種治療方案惡性腫瘤的發(fā)生率分別為：2.59%、3.07%和5.77%，不同免疫抑制劑治療方案患者惡性腫瘤的新發(fā)生率之間差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.758,P=0.415)(表1)。

表1 不同免疫抑制劑治療方案腎移植術后患者惡性腫瘤發(fā)生情況

2.3 腎移植術后長期免疫抑制劑治療患者新發(fā)惡性腫瘤影響因素的單因素分析

分別對新發(fā)惡性腫瘤組和未發(fā)生惡性腫瘤組患者的人口學特征、疾病因素及相關可能影響因素等進行單因素分析，結果顯示：新發(fā)惡性腫瘤組患者的平均年齡、腫瘤家族史占比、人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染比例、血藥濃度水平和Treg細胞水平更高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表2)。

表2 腎移植術后長期免疫抑制劑治療患者新發(fā)惡性腫瘤影響因素的單因素分析

2.4 腎移植術后長期免疫抑制劑治療患者新發(fā)惡性腫瘤影響因素的多因素Logistic回歸分析

以腎移植術后免疫抑制劑治療隨訪期間是否發(fā)生惡性腫瘤作為因變量(發(fā)生惡性腫瘤：Y=1，未發(fā)生惡性腫瘤：Y=0)，以單因素篩選的有統(tǒng)計學意義的影響因素作為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示：有腫瘤家族史、FK50血藥濃度高、Treg細胞水平高是腎移植術后長期免疫抑制劑治療患者新發(fā)惡性腫瘤的獨立影響因素(P<0.05)(表3)。

表3 腎移植術后長期免疫抑制劑治療患者新發(fā)惡性腫瘤影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

腎移植是治療終末期腎病的有效方法之一，術后需要長期、規(guī)律、正確地使用免疫抑制劑治療，使用免疫抑制劑會使機體處于免疫抑制狀態(tài)，影響免疫功能，增加了惡性腫瘤的發(fā)病風險[11]。腎移植術后惡性腫瘤的發(fā)生率不同地區(qū)、不同移植中心報道不盡相同，歐美國家報道的腎移植術后惡性腫瘤的發(fā)病率相對亞洲人群更高，平均為6.0%[12]，我國報道的平均發(fā)病率為2.2%[13]。本組腎移植術后長期使用免疫抑制劑治療患者在隨訪期間新發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率為2.92%，結果與國內(nèi)大樣本數(shù)據(jù)較為符合[14]。

根據(jù)全國腫瘤登記中心最新數(shù)據(jù)顯示，2015年中國居民惡性腫瘤人群發(fā)病率為278.1/10萬(0.28%)[15]，本中心腎移植術后惡性腫瘤的新發(fā)病率(2.92%)遠高于普通人群的平均水平。可見，腎移植術后長時間使用免疫抑制劑給患者帶來的不良影響，使得腎移植受體比普通人群更易發(fā)生惡性腫瘤，免疫抑制劑使腎移植受體長期處于免疫抑制狀態(tài)，患者的細胞免疫功能被嚴重抑制，直接導致機體的免疫監(jiān)視功能下降，不能及時識別并清除癌變細胞，導致致癌病毒，如HBV病毒、EB病毒等感染的機會大大地增加，使得肝癌、淋巴瘤等腫瘤發(fā)生率明顯增加[16-17]，本組新發(fā)惡性腫瘤中就包括了2例肝癌和2例淋巴瘤。與此同時，同樣由于免疫抑制劑的影響，腫瘤的惡性程度也更高，進展速度也更多，在發(fā)現(xiàn)時常伴有浸潤及轉(zhuǎn)移[18]。本組新發(fā)惡性腫瘤患者中Ⅲ～Ⅳ期占比53.33%，也進一步印證了該結論。

有研究認為[19-20]，器官移植術后受體腫瘤的發(fā)生是機體免疫學因素與非免疫學因素互相共同作用的結果。移植術前受體的身體機能及人口學特征，如營養(yǎng)狀況、免疫功能水平、年齡、腫瘤家族史等也與移植術后惡性腫瘤的發(fā)生存在密切關系。本組資料經(jīng)過單因素及多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)：有腫瘤家族史、FK50血藥濃度高、Treg細胞水平高是腎移植術后長期免疫抑制劑治療患者新發(fā)惡性腫瘤的獨立影響因素。有腫瘤家族史的腎移植受體由于生活習慣、生活環(huán)境、遺傳性基因等多種原因可能導致其惡性腫瘤的發(fā)病風險增加。血藥濃度高代表患者免疫抑制劑長期使用的累積效應更加明顯，對機體免疫功能帶來的影響也更大，進一步增加了罹患惡性腫瘤的風險[21]，因此，建議臨床對腎移植術后受體的免疫抑制劑血藥濃度進行長期監(jiān)測和及時調(diào)整，以降低惡性腫瘤的發(fā)病風險。Treg細胞可以分泌白細胞介素-10、轉(zhuǎn)化生長因子β等抑制性細胞因子，機體內(nèi)Treg細胞過高會進一步加重免疫抑制的發(fā)生，造成免疫耐受，進而誘發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生[22]。

綜上所述，腎移植術后長期服用免疫抑制劑治療患者的惡性腫瘤發(fā)病風險較高，腫瘤家族史、血藥濃度、Treg細胞水平是其影響因素，臨床應重視上述影響因素的控制，針對影響因素及時進行干預，降低惡性腫瘤的發(fā)生風險，改善患者生活質(zhì)量和預后結局。然而，本研究作為單中心研究，移植術后惡性腫瘤的樣本量相對較小，腎移植術后新發(fā)惡性腫瘤與免疫抑制劑的劑量關系及病毒感染等的關系還需要進一步深入研究闡明。

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