濃縮生長因子聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素軟膏治療干槽癥療效研究

馬廷林，艾力麥爾旦·艾尼瓦爾，汝 悅，圖瑪熱·阿里木，地力努爾·克然木，蘇慶玲，古 麗，王 玲

干槽癥又名牙槽骨炎，一般發(fā)生在下頜第三磨牙拔除術(shù)后，發(fā)作時疼痛劇烈，止痛藥物無法有效緩解疼痛，并導(dǎo)致拔牙創(chuàng)延遲愈合[1]。其治療是在徹底清除牙槽窩感染物后放置藥物敷料(如抗菌劑、局部麻醉劑和止痛藥等)，從而達(dá)到緩解疼痛并促進(jìn)拔牙創(chuàng)愈合的目的[2]。臨床上通常在徹底清創(chuàng)后于牙槽窩填塞碘仿紗條，一周后取出待牙槽窩自然愈合。但這一方案也存在緩解疼痛較慢、拔牙創(chuàng)愈合時間相對較長等問題[3]。

濃縮生長因子(concentrated growth factor，CGF)作為新一代血小板濃縮物，其內(nèi)部含有多種關(guān)鍵細(xì)胞生長因子及纖維蛋白，這些生長因子能夠抑制炎癥分子的表達(dá)和促進(jìn)軟硬組織的再生，而纖維蛋白可作為創(chuàng)傷愈合早期的生物支架[4]。鹽酸米諾環(huán)素軟膏主要成分為鹽酸二甲胺四環(huán)素，其在牙槽骨周圍能夠較長時間地維持血藥濃度[5]。目前國內(nèi)外學(xué)者對治療干槽癥的方法研究較多，而對CGF和鹽酸米諾環(huán)素軟膏聯(lián)合治療干槽癥的研究還不多見。本研究將CGF及鹽酸米諾環(huán)素軟膏聯(lián)合治療干槽癥，并與傳統(tǒng)敷料碘仿紗條結(jié)果進(jìn)行比較，旨在評估其治療干槽癥的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象 參考相關(guān)文獻(xiàn)并使用G*power 軟件計算樣本量、5%的精度水平、95%的置信水平和80%的研究功效，最終得出總樣本量為40例。選取2021年3月—9月就診于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院頜面外科門診被診斷為干槽癥的40例患者，男21例，女19例，平均年齡34.9歲。這些患者在拔除下頜磨牙后的2～3 d發(fā)生鎮(zhèn)痛藥無法緩解的劇烈放射性疼痛，伴或不伴有口臭，牙槽窩空虛程度不一。有關(guān)本次研究的所有患者均自愿參加，并簽署知情同意書。此研究已報相關(guān)倫理委員會并得到批準(zhǔn)(倫理審批號：210723-07)。排除標(biāo)準(zhǔn)：18歲以下且55歲以上的患者；懷孕或哺乳期的女性；未簽署知情同意且患有全身性系統(tǒng)性疾病的患者；拍片發(fā)現(xiàn)存在牙齒碎片殘留、骨碎片的患者和患有上頜干槽癥的患者。由一名不參與此研究的專業(yè)人員對所有患者進(jìn)行編號(1～40號)，抽中奇數(shù)號者被分配到A組(CGF+鹽酸米諾環(huán)素軟膏組20例)，抽中偶數(shù)號被分配到B組(碘仿紗條組20例)，所有患者按約定的時間復(fù)診。手術(shù)嚴(yán)格遵循外科無菌原則，均由同一位經(jīng)驗豐富的專業(yè)外科醫(yī)生操作。對觀察指標(biāo)收集者、統(tǒng)計結(jié)果分析者進(jìn)行設(shè)盲，以控制偏倚。

1.1.2 治療器械及材料 刮匙，一次性口腔器械盤，0.9%的氯化鈉溶液，3%雙氧水，1 mL注射器，碘仿紗條(飄安集團(tuán)，中國)，醫(yī)用紗布，鹽酸米諾環(huán)素軟膏(廣州市貝康生物科技有限公司，中國)，未添加抗凝劑的5 mL無菌離心管，Medifuge 離心加速機(Silfradent公司，意大利)。

1.2 治療方法

1.2.1 術(shù)前檢查 口內(nèi)檢查：口腔衛(wèi)生狀況，牙槽窩是否存在腐敗壞死物，牙齦炎癥、腫脹及出血等情況。影像學(xué)檢查：根尖片示牙槽窩，排除牙齒碎片及骨碎片殘留患者。

1.2.2 治療流程 測量牙齦指數(shù)后在局部麻醉下刮除拔牙窩內(nèi)壞死組織，用3%雙氧水和生理鹽水沖洗，用干棉球擦干牙槽窩后測量牙槽窩的容量。A組：采集患者的靜脈全血10 mL注入2個未添加抗凝劑的5 mL無菌離心管中，隨即放入Medifuge 離心加速機(Silfradent公司，意大利)中，按預(yù)定程序制取CGF后放置紗布上輕壓去除部分水分[6]。在牙槽窩的骨壁上均勻注射鹽酸米諾軟膏0.2 mL，后將CGF放入牙槽窩的中央，交叉褥式縫合固定。B組：牙槽窩內(nèi)放入碘仿紗條。兩組在治療期間均未服用任何抗生素及鎮(zhèn)痛藥。

1.3 術(shù)后隨訪時間和評價指標(biāo)

1.3.1 視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)：評估疼痛程度(1～10分)，用一根長10 cm的直尺，每1 cm代表1個疼痛分值，“0”分代表無明顯疼痛，“10”分即患者無法忍受，疼痛程度最高；患者選擇能夠代表自身疼痛程度的相應(yīng)位置，分值越高代表疼痛越明顯[7]，在治療當(dāng)天(第0天)及治療后第1、4、7 和 14 天記錄測量值。

1.3.2 牙齦指數(shù)(gingial index，GI) 參照牙周病學(xué)牙齦指數(shù)測量方法，評估牙齦炎癥程度(0～3分)，在第0、1、4、7和14天記錄測量值。牙齦健康：GI=0分；牙齦輕度炎癥：GI=1分；牙齦中度炎癥：GI=2分；牙齦重度炎癥：GI=3分。

1.3.3 肉芽組織(granulation tissue，GT) 評估拔牙窩內(nèi)新生肉芽組織的量(0～4分)。具體測量方法為[8]在治療第0天，徹底清創(chuàng)和沖洗拔牙窩后，用干棉球擦干牙槽窩，然后快速用裝有生理鹽水的注射器注滿牙槽窩，然后將溶液抽回空的1 mL注射器中，生理鹽水量即為牙槽窩的容量，重復(fù)測量三次。取平均值，即為牙槽窩容量(socket volume, SV)。如果兩次測量數(shù)值差異大于0.1 mL，則重新進(jìn)行測量。在第4、7、14、21天的復(fù)診中，由同一位研究者運用以上方法測量SVt值(t=4、7、14、21)。為避免造成測量結(jié)果偏差，每次測量前用生理鹽水沖洗干凈牙槽窩內(nèi)的殘渣。設(shè)ΔSV值=SV-SVt。當(dāng)ΔSV=0 mL時，GT=0分；當(dāng)0 mL<ΔSV≤1/4SV，GT=1分；當(dāng)1/4SV<ΔSV≤1/2SV，GT=2分；當(dāng)1/2SV<ΔSV≤3/4SV，GT=3分；當(dāng)3/4SV<ΔSV≤SV，GT=4分。典型病例見圖1。

A1:48拔除后干槽癥行CGF+鹽酸米諾環(huán)素軟膏治療；A2:48干槽癥CGF+鹽酸米諾環(huán)素軟膏治療14 d后，肉芽組織占牙槽窩容量的3/4,測量后記錄為3分;B1:48拔除后干槽癥行碘仿紗條治療；B2：48干槽癥碘仿紗條治療7 d后，肉芽組織占牙槽窩容量的1/4,記錄為1分

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，本實驗設(shè)計為兩因素重復(fù)測量方差分析設(shè)計，包括分組因素和時間因素兩部分，故針對各時間點或各組比較，采用重復(fù)測量方差分析法進(jìn)行分析，若存在統(tǒng)計學(xué)差異，則采用Bonferroni法進(jìn)行治療后兩兩比較。并且，若分組因素和時間因素存在交互效應(yīng)，則逐一分析各因素的單獨效應(yīng)；若不存在交互效應(yīng)，則說明兩因素作用效果相互獨立，進(jìn)行主效應(yīng)分析即可，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

本次分析共納入40人，A、B組分別為20人。性別上，A組男女各占50%，B組男女分別占55.0%和45.0%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；年齡上，A組平均(36.75±9.72)歲，B組(33.10±10.44)歲，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。牙位上，A組下頜第一、二磨牙和第三磨牙各占25%和75%,B組下頜第一、二磨牙和第三磨牙各占20%和80%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。綜上，兩組基線信息均衡可比，見表1。

表1 A組和B組年齡和性別及牙位統(tǒng)計分析表

在術(shù)后的第1天，A、B兩組的平均疼痛值分別為4.70和 6.05。而術(shù)后第4、7和14天的平均疼痛值在組間存在顯著差異(P<0.05)。在術(shù)后第4、7和14天，A組的平均疼痛評分為2.15、0.75和0.05，而B組的平均疼痛評分為3.40、1.55和0.45。盡管兩組患者在術(shù)后第1天均測量到劇烈疼痛，但兩組之后的平均疼痛評分存在顯著差異，其中A組疼痛緩解更快、更好。見圖2。

圖2 A組和B組在第1、4、7和14天VAS平均分對比圖

在術(shù)后第1、4、7和14天對牙齦炎癥進(jìn)行評估。術(shù)后的第1天，A組的牙齦炎癥平均值為1.75，B組為2.00。在術(shù)后第4、7和14天，A組的平均得分為0.55、0.15和0.10，B組的平均得分為1.00、0.45和0.40，術(shù)后第4、7和14天牙齦炎癥的平均值在組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明CGF聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素軟膏在控制牙齦炎癥方面效果良好，見圖3。

圖3 A組和B組在第1、4、7和14天GI平均分對比圖

在術(shù)后第4、7、14和21天對拔牙窩新生的肉芽組織進(jìn)行評估。術(shù)后第4天A組和B組患者肉芽組織均分分別為1.20和0.65。術(shù)后第7、14和21天，A組的平均值為2.20、3.30和3.70，而B組的平均值為1.70、2.85和2.95。兩組數(shù)據(jù)組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果表明，CGF聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素軟膏比碘仿紗條更能夠促進(jìn)肉芽組織的生長，見圖4。

圖4 A組和B組在第4、7、14和21天GT均分對比圖

3 討 論

干槽癥的發(fā)病原因被認(rèn)為是多因素的，可能與拔牙創(chuàng)感染、手術(shù)創(chuàng)傷過大和血凝塊纖維蛋白溶解等原因有關(guān)，而拔牙創(chuàng)感染可能為主要原因[9]。其發(fā)作時表現(xiàn)為疼痛劇烈及拔牙創(chuàng)愈合延遲，故評估治療干槽癥臨床效果應(yīng)主要從疼痛緩解及拔牙創(chuàng)的愈合等方面評價[5]。目前干槽癥的常規(guī)處理是徹底清除拔牙創(chuàng)后填碘仿紗條敷料，但碘仿紗條無法吸收，會增加患者復(fù)診次數(shù)，且存在緩解疼痛較慢、拔牙創(chuàng)的愈合時間相對較長等問題[3,5]。國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)研究出較多碘仿紗條敷料的替代療法，如濃縮血小板制品、局部抗生素藥物等。

CGF內(nèi)含有纖維蛋白基質(zhì)和多種生長因子，可激活血管新生，能有效誘導(dǎo)和加速軟硬組織的再生，縮短愈合時間[4,10]，并具有一定的抗炎作用，因此在口腔領(lǐng)域運用越來越廣泛，如牙周、黏膜、牙體牙髓、頜面部整形美容和頜面外科等領(lǐng)域，并取得了很好的臨床療效。有研究表明，CGF能刺激成骨細(xì)胞增殖，使成骨細(xì)胞分化速度明顯提高，能有效加快骨愈合進(jìn)程[11-13]。有研究發(fā)現(xiàn)，引導(dǎo)骨再生技術(shù)(guided bone regeneration，GBR)和CGF聯(lián)合應(yīng)用時能夠促進(jìn)種植體周圍骨組織的重建，增加新骨形成[14]。此外，有學(xué)者也證明了富血小板纖維蛋白(platelet-rich fibrin，PRF)治療干槽癥的有效性[15-16]。鹽酸米諾環(huán)素軟膏是一種緩釋劑，能夠較長時間地維持牙槽骨周圍的局部血藥濃度且滲透性強[17]。孫湘釗等[5]報道鹽酸米諾環(huán)素軟膏作為可吸收膏劑能有效抑制殘留在牙槽窩內(nèi)的致病菌，止疼效果更為突出。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)梭桿菌屬、普氏菌屬、微單胞菌屬等可能在干槽癥發(fā)生發(fā)展中起重要作用，而鹽酸米諾環(huán)素軟膏對上述致病菌都有明顯的抑制及殺滅作用[18-19]。

本研究主要目的是比較CGF聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素軟膏與傳統(tǒng)的碘仿紗條敷料治療干槽癥的臨床療效，觀察CGF聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素軟膏治療干槽癥的臨床效果是否優(yōu)于碘仿紗條，希望對臨床治療干槽癥提供新的參考。研究結(jié)果顯示，接受治療的當(dāng)天兩組的VAS均分分別為8.45和8.50，接受治療后14 d VAS均分為分別為0.05和0.45。值得注意的是，為確保A組患者術(shù)后CGF的固位，在牙槽窩放入CGF后，對拔牙創(chuàng)行交叉褥式縫合，理論上這會增加患者疼痛感和不適感，對疼痛評分會有一定的影響，使得實際VAS均分大于理論VAS均分。GI均分分別從2.50和2.40降至0.10和0.40，說明隨著時間的推移，A組和B組患者的疼痛癥狀和拔牙創(chuàng)炎癥都逐漸緩解。但與B組患者相比，A組患者的疼痛強度及炎癥降低更多、效果更明顯，這可能歸因于CGF聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素軟膏共同作用于感染的牙槽窩骨壁和周圍牙齦組織，激活血管生成和減少炎癥，從而顯著降低疼痛和炎癥。雖然碘仿紗條所含成分也有抑菌及降低疼痛效果，但治療效果顯示CGF聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素軟膏降低疼痛和炎癥臨床效果更好。

肉芽組織作為拔牙創(chuàng)愈合的評價指標(biāo)[20]，能夠客觀地比較兩種不同治療方法促進(jìn)拔牙創(chuàng)愈合的臨床效果。但如何正確測量肉芽組織的量是一個難題，若只靠研究者肉眼觀察，可能產(chǎn)生的誤差較大，所以本研究將肉芽組織進(jìn)行量化。研究結(jié)果顯示，在術(shù)后第21天，A組比B組患者肉芽組織生成的更快更多，它與VAS和GI呈反向關(guān)系，表明CGF聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素軟膏更能促進(jìn)拔牙創(chuàng)愈合。本研究結(jié)果顯示兩組的臨床療效之間存在顯著差異，CGF聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素軟膏能更好地緩解疼痛、控制炎癥和促進(jìn)拔牙窩肉芽組織的形成(P<0.05)。基于這些結(jié)果，使用CGF聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素軟膏治療干槽癥的效果是良好的。而本研究設(shè)計的缺點，是沒有納入CGF組和鹽酸米諾環(huán)素軟膏組，無法更精確地評價CGF和鹽酸米諾環(huán)素軟膏單獨應(yīng)用于干槽癥的臨床療效。

4 結(jié) 論

本研究表明CGF聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素軟膏治療干槽癥患者，能夠明顯減輕疼痛及控制炎癥，且能夠更好地促進(jìn)拔牙創(chuàng)的愈合，是一種針對干槽癥的有效治療方法。雖然本研究收納病例數(shù)較少，觀察時間相對較短，但可為臨床治療干槽癥提供新的參考。