植物來源抗HIV天然化合物研究最新進(jìn)展

楊金軒，方 浩，陳 歡，鄭永唐

1云南中醫(yī)藥大學(xué) 中藥學(xué)院，昆明 650500；2中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物模型與人類疾病機(jī)理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，昆明 650223

艾滋病是由人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引起的一種傳染性疾病。截至2020年全球約有3 770萬感染人群，有150萬新增感染人群，有68萬人死于HIV相關(guān)的疾病[1]。HIV感染宿主細(xì)胞主要分為吸附、融合、脫殼、逆轉(zhuǎn)錄、整合、DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯、成熟和出芽等步驟[2]。根據(jù)HIV的復(fù)制周期，抗HIV藥物分為核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs)、蛋白酶抑制劑(protease inhibitors，PIs)、整合酶抑制劑(integrase inhibitors，INSTIs)、輔助受體抑制劑[3]。美國(guó)FDA已批準(zhǔn)了30多種可有效抑制HIV復(fù)制的藥物，然而至今還沒有徹底根除HIV的治療方法[4]。目前高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(highly active antiretroviral therapy，HAART)是治療HIV感染最為有效的方法，將其從一種致命性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)榭煽氐穆约膊5]。盡管HAART療法在控制艾滋病方面取得了巨大的成功，但由于交叉耐藥、不良反應(yīng)和患者依從性差，其療效也顯著降低[6,7]。因此，研發(fā)具有更高抗病毒效果、更低毒副作用、更高耐藥屏障的新型抗HIV藥物仍然是當(dāng)前防治艾滋病急需所在。

我國(guó)蘊(yùn)藏著極為豐富的藥用資源，相關(guān)調(diào)查顯示我國(guó)現(xiàn)有生藥12 807種，其中藥用植物11 146種，占87%；藥用動(dòng)物1 581種，占12%；礦物類藥物80種，不足1%[8]。天然產(chǎn)物在癌癥、傳染病、心血管疾病等多領(lǐng)域藥物研發(fā)中起著關(guān)鍵作用[9]。在第9版《國(guó)際藥典》收錄的371種藥物中，有80多種是天然產(chǎn)物或天然產(chǎn)物衍生物；據(jù)文獻(xiàn)記載從1981年至2014年間批準(zhǔn)的1 562種新藥中，70%是天然產(chǎn)物[10]。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)統(tǒng)計(jì)全世界有65%的人口仍將植物和草藥作為疾病治療的一部分[11]。

研究者對(duì)天然產(chǎn)物抗HIV作用進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)大黃、劍葉三寶木、青梅、三角褐指藻、斑鳩菊、天竺葵、穗花等多種藥用植物具有顯著的抗HIV活性[12]。大部分天然產(chǎn)物的作用靶點(diǎn)為整合酶(integrase，IN)、逆轉(zhuǎn)錄酶(reverse transcriptase，RT)和蛋白酶(protease)[11]，部分天然產(chǎn)物還具有潛伏激活的功能[13]。具有抗HIV活性的天然化合物主要有香豆素類、萜烯、黃酮類、生物堿類、酚類、木脂素類、醌類、皂苷、氧雜蒽酮、多糖類、鞣質(zhì)類、蛋白質(zhì)和多肽類等[14,15]。本文結(jié)合筆者實(shí)驗(yàn)室的長(zhǎng)期抗HIV藥物研究，對(duì)最近5年植物來源抗HIV活性天然產(chǎn)物研究進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 具有抗HIV活性的天然化合物

1.1 多酚類化合物

多酚是多羥基酚類化合物的總稱，廣泛存在于蔬菜、水果、茶等多種植物中，具有抗氧化、抗炎、抗癌等作用[16]。近來研究發(fā)現(xiàn)多種多酚類化合物具有抗HIV活性。

Rebensburg等[17]證實(shí)了巖薔薇屬白瑞木的提取物在體外對(duì)HIV-1臨床分離株和多種耐藥株具有廣譜的抗HIV活性，EC50介于0～25.00 μg/mL。白瑞木提取物的抗病毒成分靶向感染性HIV顆粒表面上的病毒膜蛋白以阻止病毒接觸宿主細(xì)胞，該提取物不會(huì)使病毒產(chǎn)生耐藥性。

表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate，EGCG)是從茶葉中分離得到的兒茶素類單體，具有抗菌、抗病毒、抗氧化、抗動(dòng)脈硬化、抗血栓形成、抗血管增生、抗炎以及抗腫瘤作用。早期研究表明EGCG通過阻止HIV-1表面蛋白gp120與CD4分子的結(jié)合，從而抑制HIV-1的復(fù)制[18]。Yang等[19]發(fā)現(xiàn)磷脂酰乙醇胺結(jié)合蛋白1(phosphatidylethanolamine-binding protein 1，PEBP1)是一種可以誘導(dǎo)HIV休眠的新基因，揭示PEBP1在核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)信號(hào)通路上游作為負(fù)調(diào)控蛋白在HIV潛伏的建立和維持中起著關(guān)鍵作用。且EGCG可以誘導(dǎo)激活PEBP1，進(jìn)而PEBP1再通過失活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)/NF-κB信號(hào)通路抑制HIV的轉(zhuǎn)錄促使HIV繼續(xù)潛伏。

牛至油是一種從唇形科植物牛至中提取的揮發(fā)油，具有抗菌、抗病毒和抗真菌活性[20]。Mediouni等[21]發(fā)現(xiàn)牛至油中的香芹酚及其同分異構(gòu)體麝香草酚通過改變細(xì)胞膜上膽固醇含量，從而有效地抑制HIV病毒與靶細(xì)胞的融合，阻止病毒進(jìn)入。HIV病毒對(duì)香芹酚耐藥出現(xiàn)的時(shí)間比臨床上使用的其他藥物要晚，且香芹酚與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合時(shí)呈現(xiàn)相加作用。因此，牛至油、香芹酚和麝香草酚可能成為當(dāng)前HIV治療的潛在補(bǔ)充藥物。

1.2 萜類化合物

萜類化合物可分為單萜、倍半萜、二萜及三萜類化合物。萜類化合物廣泛存在于自然界，有許多的生理活性(如祛痰、止咳、驅(qū)風(fēng)、發(fā)汗、驅(qū)蟲、鎮(zhèn)痛)，萜類化合物中有許多有效的抗HIV成分，但作用機(jī)制尚未完全闡明。

暗羅屬是番荔枝科下的一個(gè)屬，為喬木或灌木植物。Yu等[22]從一種海南暗羅的根中分離得到了一些3,4-裂環(huán)-降碳的克羅烷型二萜化合物，測(cè)試了化合物polylauioid A(1)、polylauioid D(4)、polylauioid F(6)、polylauioid G(7)、polylauioid I(9)和polylauioid J(10)的抗HIV-1活性。研究發(fā)現(xiàn)這些化合物具有一定的抗HIV-1活性，EC50為12.00～36.00 μmol/L，且對(duì)C8166細(xì)胞無細(xì)胞毒作用，CC50>200.00 μmol/L。

瑞香科蕘花屬大約有70種植物，分布于東亞、馬來西亞、澳大利亞和夏威夷，約49種主要分布于中國(guó)大陸[23]。蕘花屬植物是tigliane型二萜類的重要來源，但研究報(bào)道并不多。目前從革葉蕘花中分離到一種tigliane型二萜、幾種guaiane型倍半萜，以及黃酮類和木質(zhì)素。Otsuki等[24]首次從革葉蕘花分離得到6種tigliane型二萜類化合物(1～6)，對(duì)新化合物wikstrocins A～C(1～3)進(jìn)行結(jié)構(gòu)解析并確定4～6分別為dapholosericin A、stelleracin E、stelleracin C。在MT-4細(xì)胞中評(píng)估了這6個(gè)化合物的抗HIV-1活性，發(fā)現(xiàn)活性與B環(huán)的結(jié)構(gòu)有關(guān)。化合物dapholosericin A(4)的抗HIV活性最強(qiáng)(IC50=3.80 nmol/L)，其次是化合物stelleracin C(6)(IC50=12.80 nmol/L)，化合物wikstrocin A(1)、wikstrocin B(2)、wikstrocin C(3)和stelleracin E(5)的IC50均高于164.00 nmol/L。化合物dapholosericin A(4)與wikstrocin C(3)的區(qū)別僅在于C-12處苯甲酰基，表明C-12處苯甲酰基可能有利于抗HIV-1活性。

佛波醇是一種天然植物來源的tigliane型二萜，佛波酯是佛波醇的酯化衍生物。在過去20年，已分離得到248種以上的佛波酯，研究發(fā)現(xiàn)佛波酯具有調(diào)節(jié)蛋白激酶C、抗HIV等多種生物活性[25]。我們研究發(fā)現(xiàn)從大戟科云南葉輪木中分離得到一種新的佛波酯12-O-tricosanoylphorbol-20-acetate(簡(jiǎn)稱Hop-8)對(duì)野生型HIV-1、HIV-2以及耐藥株在C8166和PBMC細(xì)胞的復(fù)制具有廣譜抑制作用且細(xì)胞毒性較低，EC50介于0.10～7.99 μmol/L。Hop-8能上調(diào)細(xì)胞中載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽樣3G蛋白(apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide-like3G，A3G)的表達(dá)，降低子代病毒的傳染性，這種新的抑制HIV復(fù)制機(jī)制可能為治療HIV提供一種新的策略[26]。

大戟科植物三籽桐種子游離的脂肪酸較高，是一種非食用生物柴油生產(chǎn)植物[27]。Lu等[28]從三籽桐的正丁醇提取物中分離得到6個(gè)新的(crotignoids L～Q)和2個(gè)已知的tigliane二萜類化合物，在MT-4細(xì)胞中測(cè)試了所有化合物對(duì)HIV-1HL4-3病毒的抑制作用，發(fā)現(xiàn)除了crotignoid Q外，其余7種tigliane二萜表現(xiàn)出潛在的抗HIV活性，IC50為0～4.03 μmol/L。

Daphnane型的二萜以反式稠合5/7/6碳環(huán)系統(tǒng)為特征，分布于百里香科和大戟科植物中。尼地嗎啉(gnidimacrin，GM)是從百里香科植物中分離的瑞香烷二萜，在皮摩爾濃度下以“激活-殺傷”的方式抑制HIV的復(fù)制及潛伏HIV的再激活[29]。盡管已證實(shí)GM具有良好的生物活性，但迄今為止從植物界中鑒定與其相關(guān)的大環(huán)瑞香素還相當(dāng)有限。2020年，Otsuki等[30]從瑞香中分離得到GM(1)和3種大環(huán)瑞香素，即daphneodorins A～C(2～4)，通過光譜和物理化學(xué)分析對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析。由于化合物daphneodorins A～C(2～4)與GM(1)的結(jié)構(gòu)具有高度相似性，因此測(cè)定了其抗HIV活性，發(fā)現(xiàn)化合物daphneodorin A(2)和daphneodorin B(3)能顯著抑制HIV-1的復(fù)制，EC50分別為0.16 nmol/L和0.25 nmol/L。Daphneodorins A～C是一種新型的大環(huán)瑞香素，可對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾進(jìn)一步提高抗HIV活性。

同年，Otsuki等[31]還從瑞香中提取到5種新化合物dphneodorins D～H(1、5、10、11、12)及7種已知的瑞香烷二萜類化合物，在MT-4細(xì)胞中評(píng)價(jià)了這些化合物的抗HIV活性。結(jié)果表明，化合物1～9顯示出顯著的抗HIV活性，EC50為1.50～7.70 nmol/L。化合物1～9比化合物10～12具有更強(qiáng)的抗HIV活性，表明9，13，14-正酯基序可能對(duì)抗HIV活性很重要。1～8之間的主要結(jié)構(gòu)差異是鄰酯化脂肪鏈中雙鍵的數(shù)量和C-12酰基部分的類型，然而，這些結(jié)構(gòu)差異并未顯著影響化合物的抗HIV活性。化合物8和9顯示出相當(dāng)?shù)目笻IV活性，因此可確定C-12和C-1′取代基的交換對(duì)抗HIV活性也幾乎沒有影響。

月腺大戟的提取物和純化產(chǎn)物具有抗癌、抗炎、抗病毒、抗菌等藥理效應(yīng)[32]。Huang等[33]從月腺大戟的根中提取分離得到2個(gè)新的和14個(gè)已知的ingenane二萜，研究發(fā)現(xiàn)除了巨大戟醇外，其他ingenane二萜均顯示出較強(qiáng)的抗HIV活性，IC50為0.70～9.70 nmol/L且TI值介于96.00～20 264.00，表明長(zhǎng)脂肪鏈取代基是提高ingenane二萜抗HIV活性所必需的。

1.3 生物堿類化合物

生物堿一般是指存在于生物體內(nèi)的一類含氮有機(jī)化合物。天然生物堿主要來源于植物界，在動(dòng)物界和微生物界發(fā)現(xiàn)的生物堿較少。隨著對(duì)生物堿化學(xué)和生物活性的深入研究，發(fā)現(xiàn)了一些生物堿具有抗HIV活性。

茜草屬分為烏檀和東方烏檀，早期對(duì)烏檀的化學(xué)和藥理學(xué)研究表明其生物堿和三萜具有抗炎、抗菌和抗腫瘤活性[34]。Liu等[35]從烏檀的莖和葉中提取分離得到2種新的單萜吲哚生物堿(naucleaoffines A和B)和6種已知的生物堿。研究發(fā)現(xiàn)這些化合物能顯著抑制體外脂多糖誘導(dǎo)小鼠巨噬細(xì)胞系RAW 264.7細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮，IC50值與氫化可的松相當(dāng)。此外，這些化合物還顯示出顯著的抗HIV-1活性，EC50為0.06～2.08 μmol/L。

番荔枝科皂帽花屬植物喙果皂帽花用于治療瘧疾、風(fēng)濕性骨痛等疾病[36]。Yu等[37]從喙果皂帽花的莖中分離得到3種新的阿樸芬型生物堿(dasymaroine A、3-methoxyoxoputerineN-oxide和dasymaroine B)以及9種類似物并評(píng)估了這些化合物對(duì)6種致病菌的效力，發(fā)現(xiàn)dasymaroine A對(duì)大腸桿菌和金黃色葡萄球菌具有顯著的抑制作用，MIC值分別為1.20 μmol/L和2.50 μmol/L。同時(shí)，他們還測(cè)試了dasymaroine A等8個(gè)化合物的抗HIV活性，EC50為1.93～9.70 μmol/L。

1.4 木脂素類化合物

木脂素是2個(gè)苯丙烷骨架通過其中β，β′或8，8′-碳相連而形成的一類天然產(chǎn)物。木脂素類化合物具有抗癌、保肝、拮抗血小板活化因子和抗氧化等重要生理活性，然而木脂素的抗HIV活性在1990年才被發(fā)現(xiàn)。

爵床屬小駁骨具有抗炎、抗氧化、止痛等藥理作用[38]。Zhang等[39]對(duì)4 500多種植物提取物進(jìn)行篩選，最終篩選出了小駁骨中的patentiflorin A具有抗HIV活性，IC50為24.00～37.00 nmol/L。研究發(fā)現(xiàn)無論是天然還是合成的patentiflorin A對(duì)M型和T型HIV-1分離株的抑制效果顯著，優(yōu)于齊多夫定。進(jìn)一步研究HIV-1基因組R/U5和U5/gag轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)patentiflorin A是一種潛在的HIV-1逆轉(zhuǎn)錄抑制劑。重要的是，該化合物對(duì)HIV-1耐藥株也顯示出有效的抑制作用。此外，他們也從小駁骨中提取分離得到其他2種抗HIV化合物(justiprocumins A和B)[40]，證實(shí)它們是芳基萘木脂素糖苷，justiprocumin B具有廣譜的抗HIV活性，IC50為15.00～21.00 nmol/L。

1.5 黃酮類化合物

黃酮類化合物主要分為二氫黃酮(醇)類、黃酮(醇)類、異黃酮類、黃烷類、花青素類、查爾酮類等，它們具有抗氧化、抗癌、抗炎等特性[41]。

三葉苷是一種自多穗柯(甜茶)植物提取的二氫查爾酮類天然甜味劑，具有抗高血糖、抗氧化、抗炎的功效[42]。Yin等[43]初步實(shí)驗(yàn)表明根皮素通過抑制六螺旋束的形成具有較弱抗HIV活性，但細(xì)胞毒性高和溶解度低限制了其進(jìn)一步的臨床應(yīng)用研究。糖基化二氫查爾酮三葉苷具有與根皮素衍生物類似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，毒性低且溶解度較好。研究發(fā)現(xiàn)糖基化二氫查爾酮三葉苷特異性靶向跨膜蛋白gp41的N-末端重復(fù)序列(N-terminal heptad repeats，NHR)而具有廣譜的抗HIV-1活性，當(dāng)與其他抗HIV藥物聯(lián)合使用時(shí)顯示出協(xié)同抗HIV-1活性。三葉苷作為一種小分子HIV-1進(jìn)入抑制劑可能具有良好的研發(fā)潛力。

桑酮L(kuwanon L)是從植物黑桑中提取分離得到的天然產(chǎn)物，2006年首次從蒙桑的莖皮中首次分離得到[44]。Esposito等[45]將基于分子對(duì)接虛擬篩選應(yīng)用于小型天然配體庫(kù)以識(shí)別新型變構(gòu)整合酶抑制劑，從而篩選出化合物桑酮L。研究表明桑酮L能抑制HIV-1整合酶的催化活性以及整合酶與晶狀體上皮源性生長(zhǎng)因子結(jié)合(IC50=22.00 μmol/L)，并促進(jìn)和穩(wěn)定整合酶的多聚化形式。桑酮L在基于細(xì)胞的測(cè)定中能抑制HIV-1NL-4-3復(fù)制(EC50=1.90 μmol/L)，在最高測(cè)試濃度下顯示無細(xì)胞毒性作用(CC50>20.00 μmol/L)。Martini等[46]研究發(fā)現(xiàn)桑酮L實(shí)際上可以結(jié)合HIV-1整合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶。天然化合物的多靶標(biāo)作用功能或許有助于減少患者的給藥量、藥物毒副作用以及耐藥株的產(chǎn)生。

波羅蜜素可用于治療疔瘡癰癤膿腫、跌打損傷、食欲不振、肺熱咳嗽、十二指腸潰瘍等[47]。Fu等[48]首次從波羅蜜中分離純化得到5種新的(artocarheterones A～E)和7種已知的色原酮，體外研究發(fā)現(xiàn)這些化合物具有顯著的抗HIV活性，EC50為0.09～9.72 μmol/L，TI值介于184.00～23 740.00之間。

1.6 香豆素類化合物

香豆素類化合物是鄰羥基桂皮酸內(nèi)酯類成分的總稱。香豆素類衍生物具有較好的藥理活性，如抗癌、抗菌、抗氧化、抗病毒及其他活性。天然抗HIV活性香豆素類化合物主要作用于HIV逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶及整合酶，具有較好的開發(fā)價(jià)值。

Tao等[49]首次從桑科波羅蜜屬植物波羅蜜中分離得到1種新的戊烯基香豆素(artoheteronin)以及6種已知類似物并闡明了新化合物的結(jié)構(gòu)，體外研究發(fā)現(xiàn)這7個(gè)化合物有明顯的抗炎作用，同時(shí)也表現(xiàn)出顯著的抗HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶活性，EC50值為0.18～9.12 μmol/L。

鐵錢子屬人心果具有抗氧化、抗菌、抗腫瘤、抗糖尿病、止瀉、消炎、利尿、降血脂、降血糖、降膽固醇等生物活性。Liu等[50]首次從人心果中分離得到3種新的(manizapotins A～C)和7種已知的戊烯基香豆素。這些化合物除了對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞RAW 264.7產(chǎn)生一氧化氮有明顯的抑制作用外，也具有明顯的抗HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶活性，EC50值為0.12～8.69 μmol/L。

黃皮屬的幾種植物因其果實(shí)而聞名，其葉、莖、籽和根用于治療感冒、瘧疾、皮膚病、腹部疼痛及被蛇咬傷。Liu等[51]對(duì)黃皮莖進(jìn)行植物化學(xué)研究，分離出3種新的(clauselenins A～C)以及9種已知的戊烯基香豆素。對(duì)這些化合物進(jìn)行體外抗炎及抗HIV活性研究，發(fā)現(xiàn)其抗炎活性與氫化可的松相當(dāng)并且對(duì)HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶具有較強(qiáng)的抑制作用，EC50值為0.17～9.08 μmol/L。

除以上幾類植物來源的天然化合物具有潛在的抗HIV活性外，研究發(fā)現(xiàn)一些其他類別的化合物(如肽類、醚類、苯丙素、多糖、木質(zhì)素-多糖等)在體外對(duì)HIV-1的復(fù)制也具有抑制作用。現(xiàn)將近5年植物來源的具有抗HIV活性的天然化合物進(jìn)行總結(jié)，詳見表1。

表1 植物來源的代表性抗HIV天然化合物

續(xù)表1(Continued Tab.1)

續(xù)表1(Continued Tab.1)

續(xù)表1(Continued Tab.1)

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2 總結(jié)與展望

從藥用植物等自然資源中提取的藥物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物仍然是治療各種傳染病和非傳染病的選擇之一。在經(jīng)歷了1950—1960年的黃金時(shí)期后，天然產(chǎn)物藥物研發(fā)受制于生物活性測(cè)試、組合化學(xué)等技術(shù)，幾乎停滯。隨著近年來合成生物學(xué)的迅猛發(fā)展，給天然產(chǎn)物藥物研發(fā)帶來了新的機(jī)遇，推動(dòng)了天然產(chǎn)物藥物開發(fā)進(jìn)程。自2012年FDA首個(gè)批準(zhǔn)的口服植物藥crofelemer上市以來，為天然產(chǎn)物來源的藥物開發(fā)帶來了巨大的動(dòng)力。

近年來，科學(xué)家們從植物中提取分離得到許多新的化合物，但其中相當(dāng)部分化合物對(duì)HIV病毒僅具有微弱的抑制作用并且治療指數(shù)不高，這給開發(fā)天然產(chǎn)物來源的抗HIV藥物帶來了一定的挑戰(zhàn)。植物來源的藥物具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多途徑等作用特點(diǎn)，使其作用機(jī)制較為復(fù)雜。直至目前為止，仍有很多植物提取物的作用靶點(diǎn)尚未完全闡明。我們應(yīng)該客觀地認(rèn)識(shí)天然產(chǎn)物來源的化合物在HIV/AIDS治療中的潛力，充分發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)。結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，在有效化合物的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以便獲得療效更佳的化合物。盡管在實(shí)現(xiàn)HIV功能性治愈還有很長(zhǎng)的一段路要走，但是我們?nèi)詰?yīng)該充分利用天然產(chǎn)物的優(yōu)勢(shì)，探索研發(fā)安全有效的治療藥物。