1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯的合成

邱金倬，朱 旭，劉祥洪

(浙江新和成控股有限公司，浙江 新昌 312300)

生物素(Biotin)最早發現時是一種輔酶[1-3]，參與脂肪酸和碳水化合物的代謝，簡稱輔酶R，又稱維生素B7、維生素H。它還與汗腺、神經組織、骨髓、男性性腺、皮膚和毛發等人體組織的代謝相關。常用于營養添加劑、治療生物素缺乏癥患者[4]。1927年成功分離出生物素之后，1936年測定生物素的結構，并于1943年成功進行了合成。1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯是生物素化學合成法的一個關鍵中間體，最初開發的合成方法，對環保、安全方面的考慮較少[5-7]。近年來，人們深入研究其合成方法后，對生物素的相關中間體制備也做了大量的優化設計，1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯的合成方法有以下幾種：

(1)已二酸(衍生物)路線[8-11]

圖1 已二酸(衍生物)路線

以已二酸或已二酸衍生物為起始原料，與金屬鈉、鎂、鈣等活性金屬，三甲基氯硅烷反應制備1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯。缺點：溶劑單耗非常大；大量高危廢鹽(鈉是過量的，廢鹽中含有少量鈉)產生；打鈉砂溫度(≥100 ℃)比較高，滴加低沸點、易揮發、易分解、強腐蝕的三甲基氯硅烷(bp57.3 ℃)對工業生產而言非常危險，收率低，成本高(防腐設備投資大)等諸多缺點。

(2)環已酮路線

以環已酮為起始原料，與氯氣或溴素反應生成2-鹵代環已酮，水解生成2-羥基環已酮[12]，有機堿催化下與三甲基氯硅烷反應制備1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯。缺點是合成路線較長，用到氯氣，且文獻提到收率也不高，有機堿分離難，工業化生產成本相對較高。

圖2 環已酮路線

(3)1，2-環氧已烷路線[13]

采用1，2-環氧已烷與二甲亞砜路易斯酸催化制備2-羥基環已酮，摩爾收率約90%，有機堿作用下，與三甲基氯硅烷反應，得到1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯，摩爾收率81%。此法溶劑回收中分離有機堿需要用到大量水，工業化生產將產生大量含有機堿的廢水，對環境污染非常嚴重；沒有收率的優勢。

圖3 1，2-環氧已烷路線

1 合成路線選擇

以已二酮為起始原料，與雙(三甲基硅)硫酸酯[14-15]在活性金屬作用下反應得到產品1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯[16]。

圖4 1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯的合成

雙(三甲基硅)硫酸酯可以由1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯后續反應脫保護基的副產物六甲基二硅氧烷與濃硫酸制備。

圖5 雙(三甲基硅)硫酸酯的合成

此法可以將六甲基二硅氧烷進行循環利用，不需額外處理其共沸物。是一種綠色環保的1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯合成方法。還具有工藝原料易得、路線短、收率高、工藝條件溫和等優點。

2 實驗部分

2.1 主要原料與實驗儀器

自制六甲基二硅氧烷(GC 99.0%)；濃硫酸(≥96%)；1，2-環已二酮(GC >97.0%)，國藥試劑；甲苯(GC 99.0%)；二甲苯(GC 99.0%)；三甲苯(GC 99.0%)；乙苯(GC 99.0%)；環已烷(GC 99.0%)；正庚烷(GC 99.0%)；金屬鈉；鎂粉；鋁粉；鋅粉；鈣粉；鐵粉等。

攪拌器；水浴鍋；旋轉蒸發儀；低溫循環槽；氣相色譜儀等。

2.2 實驗方案

六甲基二硅氧烷與惰性溶劑共沸除水，與濃硫酸反應，反應精餾除水，得到雙(三甲基硅)硫酸酯與惰性溶劑的混合液，直接用于與1，2-環已二酮反應制備1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯。

在惰性溶劑中投入活性金屬粉未(略過量)，回流條件下滴加雙(三甲基硅)硫酸酯惰性溶劑混合液，稍后滴加1，2-環已二酮惰性溶劑稀釋液，控制滴加速度，同時滴加完或1，2-環已二酮稍后滴完。滴完回流反應2 h。降溫到室溫下過濾除鹽，濾渣用惰性溶劑洗滌2次，合并濾液后減壓脫溶，精餾得到產品1，2-二(三烷基硅氧基)環已烯。

2.2.1 雙(三甲基硅)硫酸酯的合成

在帶回流裝置的四口瓶中，投入含六甲基二硅氧烷(折純25.0 g，約0.1539 mol)的甲苯共沸物(約30wt%)，升溫 100 ℃回流進行精餾分水，當無水餾出時，滴加濃硫酸15.0 g(濃度98.5%，約0.1506 mol)，繼續進行反應精餾分水，回流反應3 h后，當無水餾出時，GC檢測反應液，硅醚殘留≤0.5%(GC表觀含量)，停反應，降溫到室溫條件下備用，同時計算出雙(三甲基硅)硫酸酯濃度約37.59wt%，雙(三甲基硅)硫酸酯甲苯溶液經脫溶后得到晶體，熔點47.5～49.2 ℃(文獻值m.p 47～50 ℃)，摩爾收率96.88%。

2.2.2 1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯的合成

在帶回流裝置的四口瓶中，投入鈣粉6.2 g(0.1546 mol)，甲苯100 g，滴加雙(三甲基硅)硫酸酯甲苯溶液，控制好滴加速度，防止沖料，稍后滴加1，2-環已二酮(折純17.0 g，0.1516 mol)的甲苯(50 g)混合溶液，滴加完兩者后，緩慢加熱至100 ℃回流反應2 h，GC檢測反應液，當1，2-環已二酮殘留≤0.1%(GC表觀含量)，停反應。降溫到室溫條件下，過濾掉固體物(鹽份)，每次25g甲苯洗滌兩次，合并濾液去減壓回收甲苯，釜底液精餾得1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯37.75 g(折純0.1443 mol)，GC檢測含量：98.55%(GC表觀含量)，沸點103.8 ℃/10 mmHg(文獻值m.p 102～105 ℃/10～12 mmHg)，摩爾收率95.18%。

3 產物分析與討論

3.1 產物分析

(1)雙(三甲基硅)硫酸酯實驗樣品用甲苯稀釋后，用GC檢測，檢測條件為HP-5毛細管柱(30 m×0.32 mm×0.25 um)，汽化室230 ℃，柱箱220 ℃，檢測室250 ℃，檢測結果如圖6所示；標準品采用TCI試劑，貨號B1245，同樣的GC檢測條件，檢測結果如圖6所示。

圖6 雙(三甲基硅)硫酸酯GC圖譜

(2)1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯實驗樣品用GC檢測，檢測條件為ZB-624毛細管柱(30 m×0.25 mm×0.25 μm)，汽化室250 ℃，柱箱170 ℃，檢測室260 ℃，檢測結果如圖7所示；標準品采用TCI試劑，貨號F13205(US)，同樣的GC檢測條件，檢測結果如圖7所示。

圖7 1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯實驗樣品GC圖譜

1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯實驗樣品驗證到生物素成品，與標準品驗證制備生物素，實驗結果是一致的。

3.2 實驗結果討論

3.2.1 不同活性金屬對1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯的合成的影響

以甲苯為溶劑，采用了同一批次的雙(三甲基硅)硫酸酯甲苯溶液，分析了不同活性金屬對1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯GC純度與摩爾收率的影響。由于不同的活性金屬與雙(三甲基硅)硫酸酯的初始引發溫度略有不同，記下了不同實驗所采用的反應溫度。實驗數據匯總如表1所示。

表1 不同活性金屬對1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯的合成的影響

由表1實驗結果可以看出：采用鈉、鎂、鈣活性金屬合成1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯摩爾收率可達95%，產品GC純度大于98%。從經濟、安全性來考慮，優選鈣粉。

3.2.2 1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯的合成溶劑選擇

以鈣粉為例分析了溶劑對1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯GC純度與摩爾收率的影響，實驗數據匯總如表2所示。

表2 溶劑對1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯GC純度與摩爾收率的影響

由表2實驗結果可以看出：芳香烴做溶劑比正構烷烴要好，摩爾收率較高。原因是芳香烴溶解水的能力明顯比正構烷烴要弱，而1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯的合成過程對水是非常敏感的。芳香烴做溶劑1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯的合成摩爾收率大于91%，產品GC純度98%以上。

3.2.3 反應溫度對1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯的合成的影響(以鈣粉為例)

在滴加雙(三甲基硅)硫酸酯溶液的過程中，溫度呈上升趨勢，及時的移走熱可以保證反應的安全，但同時，溫度過低，反應時間可能會比較長，為考察溫度對產品GC純度與反應摩爾收率的影響，設計了60～110 ℃(回流)不同溫度條件下的實驗，記錄實驗情況如下表3所示。

表3 溫度對1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯GC純度與摩爾收率的影響(以鈣粉為例)

由表3實驗結果可以看出：1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯的合成反應溫度可以設定在90～110 ℃，摩爾收率波動較小，產品GC純度都能達到98%以上。

4 結 論

綠色、安全的1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯合成方法，對生物素化學法產業化非常重要，在全民倡導綠色發展的現代工業革命中，減少化工三廢排放是非常有意義的。以已二酮為起始原料，雙(三甲基硅)硫酸酯在活性金屬作用下反應合成1，2-二(三甲基硅氧基)環已烯，摩爾收率大于95%，產品GC純度大于98.5%。產品與標準品經GC檢測是一致的，并實驗驗證合成質量合格的生物素成品。此工藝路線具有摩爾收率高、路線短、三廢排放少(幾乎沒有)、工藝條件溫和和安全可靠等優點，工業化后能產生非?？捎^的經濟效益。