基于脈圖參數構建原發性高血壓患者伴左心室肥厚的風險預測列線圖模型

張夢楚，趙倩倩，解天驍，郭睿，王憶勤，燕海霞

上海中醫藥大學上海市健康辨識與評估重點實驗室，上海 201203

高血壓是心血管疾病事件公認的危險因素，患者左室工作負荷長期增加可引起左心室肥厚（LVH）、左心房擴大、心律失常等。脈診是辨證論治的重要依據，在臨床診病中發揮重要作用。中醫辨證治療高血壓，在緩解臨床癥狀、減緩靶器官損害進程方面有獨特優勢。脈為血府，為氣血運行之所。當心臟搏動時，血液得以推動而形成脈搏。心臟有節律地收縮和舒張時，射入主動脈的血液形成脈搏波，并沿動脈系統傳播。因此，通過脈象信息評估血管及心臟狀態，分析脈圖特征獲得高血壓病程發展變化過程信息成為可能。現代脈學研究顯示，脈管搏動是由心臟射血活動引起的血液和血管壁的振蕩，這種振蕩受到波的離散、血液和管壁黏滯性的阻尼作用、外周反射波的迭加、動脈管壁彈性模量等因素的影響。脈象變化與心肌健損、收縮力強弱、傳導功能狀態等有關；與心臟搏動的速率、節律、每搏輸出量、有效循環血容量、血液成分、血凝狀況、血液流速流態等有關；與脈管的粗細、彈性，血管壁內外的阻力等有關。LVH是高血壓常見的靶器官損害，是冠心病、心律失常等心血管不良事件的獨立危險因素，早期發現高血壓患者心室血流動力學異常，并采取干預措施，可減輕心臟及其他靶器官損傷。本研究分析原發性高血壓患者脈圖參數與LVH的相關性，探討與原發性高血壓伴LVH風險相關的脈圖參數，并構建列線圖模型，為高血壓心臟損害的早期預警、治療提供中醫診斷依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2020年7月－2021年5月上海中醫藥大學附屬曙光醫院、上海市中醫醫院心內科住院治療的原發性高血壓患者206例，其中男性87例，女性119例。分為原發性高血壓無LVH組（以下簡稱“無LVH組”）123 例，原發性高血壓伴LVH 組（以下簡稱“LVH組”）83例。本研究嚴格遵循倫理道德準則。

1.2 診斷標準

1.2.1 高血壓

依據《中國高血壓防治指南（2018 年修訂版）》：未服用降壓藥物情況下，非同日3次測量血壓，收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mm Hg者；既往有高血壓史，目前正服用降壓藥，血壓低于140/90 mmHg者。

1.2.2 左心室肥厚

參照2013ESH/ESC高血壓管理指南、2015中國臺灣地區高血壓管理指南及2014日本高血壓指南推薦診斷LVH 的標準：左室質量指數（LVMI）≥115 g/m（男性）、≥95 g/m（女性）以《臨床心血管病學》為依據，將室間隔及左室后壁舒張末期厚度≥12 mm作為診斷LVH的補充指標。

1.3 納入標準

①年齡22～85歲；②符合上述診斷標準；③患者自愿參加本研究并簽訂知情同意書。

1.4 排除標準

①繼發性高血壓；②伴肥厚型心肌病、心臟淀粉樣變性等所致的LVH；③伴先天性心臟病、瓣膜病、肺源性心臟病、心包積液及胸腔積液；④伴嚴重肝、腎功能異常；⑤妊娠、精神病、惡性腫瘤、癡呆或精神障礙；⑥臨床采集資料不全。

1.5 方法

1.5.1 臨床資料

參考《中國高血壓防治指南（2018 年修訂版）》，納入高血壓常見危險因素。收集患者的一般資料，包括年齡、性別、身高、體質量，計算體質量指數（BMI）。錄入住院期間的血生化指標（包括總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血清尿酸、血清肌酐、尿素、胱抑素C、空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白、血清鉀、C反應蛋白、同型半胱氨酸、超敏C反應蛋白、白蛋白、尿微量白蛋白），超聲心動圖指標包括左室舒張末期內徑（LVEDD）、舒張末期間隔厚度（IVST）、左室后壁厚度（LVPWT）。

根據Devereux校正計算LVMI，LVMI（g/m）＝LVM（g）÷體表面積（m）。目前公認用于LVM的計算方法是M型超聲的立方體法。LVM（g）＝0.8×1.04×[（LVEDD＋IVST＋LVPWT）－LVEDD]＋0.6；體表面積（m）＝0.005 7×身高（cm）＋0.012 1× 體 質量 （kg）＋0.088 2（男性）；體表面積（m）＝0.007 3×身高（cm）＋0.0127×體質量（kg）－0.2106（女性）。

1.5.2 脈圖參數采集

采用SMART-Ⅰ型中醫脈象數字化分析儀采集患者左手關部脈圖。患者檢查前端坐或平臥休息5 min以上，取正坐位或仰臥位，左前臂自然伸直，與心臟水平保持一致，手腕伸直，手掌向上，手指微微彎曲，腕關節下方墊脈枕，取寸口關部（此處脈搏搏動最明顯，易于檢測）。使用傳感器垂直螺旋式逐漸加壓，確定最佳壓力的大致范圍，脈象采集時取7個壓力段，最佳壓力段采樣時間60 s，其余壓力段采樣時間10 s，采集頻率720 Hz，選擇最佳壓力段脈圖用于脈圖參數分析。

1.5.3 脈圖時域參數

SMART-Ⅰ型中醫脈象數字化分析儀自動分析脈圖時域參數，主要參數包括T1、T4、T5、T、H3/H1、H4/H1、H5/H1、W1、W2、W1/T、W2/T等，見圖1。H3/H1主要反映血管的順應性和外周阻力，H4/H1主要反映外周阻力高低，H5/H1主要反映主動脈順應性和主動脈瓣功能情況，W1/T、W2/T主要反映動脈管壁彈性和外周阻力大小，T1/T與心臟的射血功能有關。

圖1 脈圖時域參數

1.6 統計學方法

采用Excel2010軟件進行數據管理，雙人雙遍錄入并核對。采用SPSS25.0統計軟件進行數據分析。①單因素分析及Logistic回歸分析：計量資料不滿足正態性、方差齊性，以（，）表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗；計數資料以例數和百分比表示，組間比較采用Chi-square檢驗。依據前期研究結果，將各脈圖參數按升序排列，均勻分為1、2、3等級，將連續變量轉換為多分類變量，對各變量進行單因素Logistic回歸分析，將有統計學意義的變量納入多因素Logistic回歸分析（向前逐步法），得出與原發性高血壓患者合并LVH風險獨立相關的脈圖參數。＜0.05表示差異有統計學意義。②列線圖模型構建與驗證：應用R 4.1.1 rms程序包，根據與原發性高血壓患者合并LVH風險獨立相關脈圖參數建立列線圖預測模型，采用計算機模擬重復采樣法（Bootstrap法）重復抽樣1 000次，對列線圖模型進行內部驗證。分別采用校正曲線和受試者操作特征（ROC）曲線評估列線圖模型的準確度和區分度，Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗列線圖模型的校準度。

2 結果

2.1 2組一般資料比較

LVH組與無LVH組患者總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、尿素、胱抑素C、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、血清鉀、超敏C反應蛋白、白蛋白、尿微量白蛋白比較差異無統計學意義（＞0.05）。LVH組年齡、女性占比、BMI、血清尿酸、血清肌酐、同型半胱氨酸顯著高于無LVH組，差異有統計學意義（＜0.01）。見表1。

表1 原發性高血壓無/有LVH組一般資料比較［M（Q1，Q3）］

2.2 2組脈圖參數比較

2 組脈圖參數比較結果顯示，LVH 組脈圖參數H3/H1、W1、W2、T5、T、W1/T、W2/T較無LVH組顯著升高（＜0.05，＜0.01），提示原發性高血壓伴LVH患者血管順應性較差。見表2。

表2 原發性高血壓無/有LVH組脈圖參數比較［M（Q1，Q3）］

2.3 原發性高血壓合并左心室肥厚風險的獨立相關脈圖參數分析

以原發性高血壓是否伴有LVH為因變量（否為0，是為1），脈圖參數分類變量作為自變量，分別進行單因素Logistic回歸分析，見表3。

表3 原發性高血壓合并LVH脈圖參數的單因素Logistic回歸分析

將有統計學意義的脈圖參數H3/H1、W2、T5、T、W1/T分類變量納入多因素Logistic回歸分析（向前逐步法），探討與原發性高血壓患者LVH風險獨立相關的脈圖參數。結果顯示，T、H3/H1、W1/T是原發性高血壓合并LVH的獨立危險因素，見表4。

表4 原發性高血壓合并LVH脈圖參數的多因素Logistic回歸分析

2.4 列線圖模型的建立和評估

根據多因素Logistic回歸分析確定的獨立預測因素（T、H3/H1、W1/T）構建列線圖模型，見圖2。依據列線圖模型中各自變量對結局變量的影響程度，對每個自變量取值水平進行賦分。T：1級＝0分，2級＝42分，3級＝84分；H3/H1：1級＝0分，2級＝32分，3級＝64分；W1/T：1級＝0分，2級＝50分，3級＝100分。每例原發性高血壓患者各項評分相加得到總分，根據總分計算患者發生LVH風險的概率。通過ROC曲線評估列線圖模型的區分度，AUC＝0.923（95%CI為[0.865，0.981]），表明該列線圖模型區分度良好，具有很高的診斷效能，見圖3。Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗表明該列線圖模型具有較好校準度（＝6.359，＝0.607）。采用Bootstrap法對列線圖模型進行內部驗證，通過校正曲線評估列線圖模型的準確度。校正曲線顯示，校正曲線與理想曲線擬合較好，預測值與實測值基本一致，說明模型具有良好的預測準確度，見圖4。

圖2 基于脈圖參數的原發性高血壓患者LVH發生風險列線圖

圖3 原發性高血壓患者伴LVH列線圖模型的ROC曲線

圖4 原發性高血壓患者伴LVH列線圖模型的校準曲線

3 討論

原發性高血壓作為常見的心血管疾病，其危害不僅在于血壓升高本身，更值得關注的是長期高血壓引起的靶器官功能損害，導致重要臟器功能減退或喪失，部分無癥狀患者在首次就診時即發現靶器官損害。長期高血壓導致心臟后負荷增高，心室出現適應性代償，心肌重塑，導致LVH、動脈順應性降低、心功能損害，形成高血壓性心臟病。LVH是原發性高血壓常見的亞臨床靶器官損害之一，也是引起心力衰竭、心律失常、腦卒中甚至猝死等不良心腦血管事件的獨立危險因素。血壓長期升高累及心臟，使心臟結構和功能改變，患者左心房增大，隨著病情惡化，心肌纖維增粗導致左室肥厚，不能進行正常舒張，心肌收縮功能障礙，最終出現心力衰竭。

本研究結果顯示，LVH組年齡、女性占比、BMI、血清尿酸、血清肌酐、同型半胱氨酸顯著高于無LVH組，差異均有統計學意義。年齡是高血壓等心血管疾病的常見危險因素。性別差異顯示女性患LVH的風險較高，目前缺乏高血壓患者性別與LVH相關研究報道，有待進一步研究。尿酸水平與LVH呈正相關，提示高尿酸水平在原發性高血壓患者LVH發生過程中起著重要作用。原發性高血壓患者血清尿酸水平與血壓水平、左心室重構指標密切相關，其可能參與原發性高血壓的發生發展，進一步影響左心室重構進程。高尿酸血癥可引起內皮功能障礙，導致動脈粥樣硬化的早期發展，并先于斑塊的形成，尿酸鹽晶體沉積在血管壁上可引起炎癥反應，直接損傷血管內膜，最終激活血小板和凝血系統。張秋伊等研究發現，尿酸是高血壓發病風險預測的獨立危險因素。血肌酐升高多提示腎臟受損，能較準確反映腎實質受損情況。嚴惠芳等探討腎功能指標肌酐/尿素氮與脈圖參數的相關性發現，W/T、H3/H1與肌酐/尿素氮有相關性，提示脈圖參數變化與腎功能變化相關，脈圖參數對于高血壓患者靶器官損害評估的價值有待深入探討。本研究結果提示，LVH組同型半胱氨酸顯著高于無LVH組。同型半胱氨酸是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中產生的重要中間產物，高水平的血同型半胱氨酸是心血管疾病及中風的危險因素，可造成血管內皮發生氧化損傷，進一步研究可考慮將血生化指標納入預測模型。

目前，高血壓發生LVH的機制尚未完全闡明。血壓增高導致的心臟壓力負荷和容量負荷增加是高血壓發生LVH的重要因素。然而，臨床上部分高血壓患者LVH程度與血壓水平并不相關，一些長期血壓控制良好的高血壓患者仍會出現LVH甚至進展。因此，血流動力學并非導致LVH的唯一因素。目前研究認為，交感神經-腎上腺素系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活、內皮細胞功能障礙、氧化應激和炎癥反應、胰島素抵抗、細胞內鈣超載、遺傳和基因突變等均與LVH的發生發展密切相關。

《素問·五臟生成篇》有“諸血者，皆屬于心”，《素問·脈要精微論篇》有“夫脈者，血之府也”，《靈樞·脹論》有“夫心脹者，煩心短氣，臥不安”。范金茹等將高血壓合并LVH的中醫病名稱為“心脹”。通過診脈可獲取五臟六腑功能、氣血陰陽盛衰等綜合信息，脈搏波中蘊藏了極其豐富的人體生理病理信息，尤其是血液與血管的狀況。時域分析法是一種較直觀的脈圖分析方法，可對脈圖上能反映生理意義的幅值、時值等進行定量化測量。脈圖典型周期與心臟舒縮活動的一個周期相對應，分為主波、重搏前波、降中峽、重搏波4個主要特征點，相對應的幅值與時值能反映血管動脈彈性、血管外周阻力、心臟功能等心血管狀態。

本研究結果提示，脈圖參數T、H3/H1、W1/T是原發性高血壓合并LVH的獨立危險因素，均與高血壓合并LVH風險呈正相關。脈圖參數T越大表示心率越慢，LVH患者經常出現心內膜下心肌缺血，導致異位激動的形成，QT間期延長，心臟供血不足或老年退行性變，也會引起的竇房結功能減退可能引起心率減慢，在一定程度上反映左心收縮功能減弱。但也有研究表明，老年高血壓患者靜息心率加快與LVH密切相關，可作為LVH的預測因素。脈圖參數H3/H1主要反映血管的順應性和外周阻力，其數值增大提示血管順應性差，外周阻力增大。本研究結果提示，LVH組患者的脈圖參數H3/H1較無LVH組顯著增大，脈圖表現為重搏前波抬高、出現更早，說明隨著高血壓患者血管順應性降低、外周阻力增大，其發生心血管不良事件的風險增高，臨床上表現為患者的血管彈性下降，血管壁硬化更為嚴重。脈圖參數H3/H1的變化與血管緊張度相關，其數值升高常表現為弦脈，弦脈是高血壓患者的常見脈象，以管壁堅挺、緊張度增高為指感特征。在切診過程中，指下所感覺到的弦脈特征為“端直以長”“如按琴弦”。《素問·平人氣象論篇》論述輕度弦脈為“如揭長竿”，重度者“急益勁，如新張弓弦”。高血壓患者脈象弦硬程度增強，這與血管張力增高、彈性變差、血管硬化、順應性降低有關，如果血管硬化更嚴重，血管增厚越明顯，管壁越狹窄，則外周阻力增大，可致血壓升高。W1對應主波上1/3處的脈圖寬度，相當于動脈內壓力高水平狀態所維持的時間。W1/T對應主動脈壓力升高的持續時間與脈動周期的比值，與重搏前波的出現時間和外周阻力有關。動脈彈性差時，重搏前波出現早，與主波接近或疊加，或外周阻力增加，H3增高等均可出現高大主波，使W1/T增高。有研究表明，隨著血壓分級的升高，外周阻力也不斷增高，使血壓不斷升高，互為因果，心臟射血功能減弱，導致心排量下降，心室內壓力升高，最終導致心肌肥厚。本研究結果顯示，W1/T是原發性高血壓合并LVH的獨立危險因素之一，其數值升高則心室肥厚風險增加，與血管硬化、外周阻力增大的病理變化一致。

目前，列線圖模型已廣泛用于預測多種心血管疾病的預后及個體治療決策等方面，可作為直觀、個體化的預后判斷工具。已有學者開展列線圖預測心血管疾病并發癥的研究，模型中納入的變量多包括血生化指標及生活習慣等危險因素。本研究旨在建立基于中醫脈圖參數的原發性高血壓患者合并LVH風險預測列線圖模型，為高血壓心臟損害的早期預警、治療提供中醫診斷依據。下一步研究也可考慮將問診信息、血生化指標等納入模型。

綜上，本研究發現，原發性高血壓患者發生LVH與年齡、性別、BMI、血清尿酸、血清肌酐、同型半胱氨酸和脈圖參數H3/H1、W1、W2、T5、T、W1/T、W2/T 相關。脈圖參數T、H3/H1、W1/T 是原發性高血壓合并LVH 的獨立危險因素。本研究基于脈圖參數構建的列線圖模型可較準確地預測原發性高血壓合并LVH 的發生風險，脈圖參數檢測可為原發性高血壓患者LVH 的早期預防提供簡便有效的客觀依據。今后將通過大樣本、多中心的前瞻性研究進一步完善模型，為基于脈圖參數開展高血壓精準分層管理奠定基礎。