穩心顆粒聯合利伐沙班片治療非ST段抬高型急性冠脈綜合征的臨床研究

侯維維，郭良敏，巫文麗

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)中ST段水平不高于等電位線稱為非ST段抬高型ACS(non-ST-elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)。NSTE-ACS是目前高發的心血管疾病，病人冠狀動脈內不穩定粥樣斑塊破裂引起血栓，冠狀動脈管腔內完全或不完全閉塞，進而導致心肌急性缺血或壞死是NSTE-ACS的主要病因[1]。經皮冠狀動脈介入治療(PCI)因能有效解除血管狹窄或堵塞、改善心肌的血流灌注，是目前治療NSTE-ACS的主要手術方式[2]，但PCI也會使血管內皮受損，引發內皮下基質暴露在血液中，促使血小板的黏附與聚集，從而產生血栓，導致血管管腔再度狹窄[3]，介入治療之后仍有較高血栓再度形成的風險，因此抗血小板聚集對于治療NSTE-ACS十分重要。根據ATLAS ACS-2TIMI 51項研究結果顯示，歐洲藥品局將口服利伐沙班推薦用于ACS急性期后抗凝治療，利伐沙班片作為臨床上經典的口服抗凝藥，能通過對游離Xa因子和抑制凝血酶原復合物(PCC)的選擇性抑制，避免凝血酶的形成，從而達到抗凝目的[4]。李慶勇等[5]研究發現，利伐沙班聯合達比加群酯治療心房顫動合并ACS病人能降低出血風險，縮短病人住院時間；張國福等[6]研究發現，ACS病人發病4～14 d采用利伐沙班抗凝治療，能夠減少和預防再次缺血及出血。為避免合并基礎疾病、貧血、腎臟功能欠佳的病人出現嚴重出血，利伐沙班在臨床用藥時比較慎重，若用量太小又難以發揮藥效，因此單獨使用的效果不佳[7]。已有研究發現，穩心顆粒具有抗炎、活血化瘀、阻止血小板聚集、有效緩解心肌缺血的作用[8]，同時穩心顆粒中的三七還具有保肝的作用。本研究觀察穩心顆粒聯合利伐沙班片治療NSTE-ACS的有效性及安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年7月—2020年11月在我院就診的112例NSTE-ACS病人為研究對象。納入標準：①符合《非ST段抬高急性冠脈綜合征診斷和治療指南(2016)》[9]中的相關診斷標準(冠狀動脈雖嚴重狹窄但常常存在富含血小板性不完全阻礙，病人常有一過性或短暫ST段壓低或T波倒置、壓低或“偽正常化”，也可無心電圖改變)；②年齡55～70歲；③病人知情同意并自愿簽署知情同意書。排除標準：①凝血功能障礙；②嚴重肝腎功能損害；③近1個月內行外科手術、有消化道出血者；④患有精神疾病。將112例病人按隨機數字表法分為對照組與觀察組，每組56例，兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。本研究獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 兩組均進行常規治療，包括給予阿司匹林和氯吡格雷進行抗血小板治療，阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司生產，國藥準字H20090979)300 mg/d，分3次服用，3 d后改為100 mg/d；氯吡格雷(賽諾菲制藥有限公司生產，國藥準字J20130083)300 mg/d，3 d后改為75 mg/d。PCI治療后接受低分子肝素抗凝治療至少48 h，高危病人在48 h后繼續監測全血凝固時間(ATC)，維持ACT在180～200 s。無β-受體阻滯劑禁忌證的病人，在發病后24 h內常規口服β-受體阻滯劑，并長期服用。對照組口服利伐沙班片(Bayer Pharma AG生產，進國藥準字J20180075，規格：每片10 mg)每次1片，每日1次，持續服用2周。觀察組在對照組治療基礎上加服穩心顆粒(山東步長制藥股份有限公司生產，國藥準字Z10950026，規格：每袋9 g)每次1袋，每日3次，持續服用2周。

1.3 檢測指標及方法 比較兩組治療前及治療2周后心功能、心力衰竭標志物指標、腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性指標、炎性因子、血管內皮功能指標，并記錄兩組病人在治療期間的藥物不良反應情況。

于治療前及治療2周后，通過超聲心動圖檢測左室射血分數(LVEF)、左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室收縮末期內徑(LVESD)；兩組病人檢測前1 d 23：00之后禁水、禁食，次日08：00～09：00采集右手肘靜脈全血4 mL，3 000 r/min高速離心處理10 min，分離提取血清，保存在-80 ℃超低溫冰箱待測。心房利鈉肽(ANP)、心室腦鈉肽(BNP)采用酶聯免疫法檢測；腎素活性(PRA)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)采用放射免疫法檢測；白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-1(IL-6)采用雙抗夾心酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法測定；C反應蛋白(CRP)水平采用免疫化學發光法測定；內皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)水平采用全自動生化分析儀及其配套試劑盒完成。

2 結 果

2.1 兩組治療前后心功能指標比較 治療后，兩組病人LVEF水平均較治療前明顯提高(P<0.05)，且觀察組明顯高于對照組(P<0.05)，兩組病人LVEDD、LVESD水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標比較

2.2 兩組治療前后心力衰竭標志物指標比較 治療后，兩組血漿ANP、BNP水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后心力衰竭標志物指標比較

2.3 兩組治療前后腎素-血管緊張素-醛固醇系統(RAAS)活性指標比較 治療后，觀察組PRA及AngⅡ水平較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后RAAS活性指標比較

2.4 兩組治療前后炎性因子比較 治療后，兩組IL-1、IL-6、CRP水平較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后炎性因子比較

2.5 兩組治療前后血管內皮功能指標比較 治療后，兩組ET-1水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組ET-1水平明顯低于對照組(P<0.05)；兩組NO水平較治療前明顯提高(P<0.05)，且觀察組NO水平明顯高于對照組(P<0.05)。詳見表6。

表6 兩組治療前后血管內皮功能指標比較

2.6 兩組藥物不良反應發生情況比較 治療2周，兩組藥物不良反應總發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表7。

表7 兩組藥物不良反應發生情況比較 單位：例(%)

3 討 論

目前NSTE-ACS的治療主要分為兩方面：一方面，通過改善血流有效灌注，挽救受損心肌；另一方面，干預冠狀動脈內不穩定斑塊使其穩定甚至消退[10]。因此，在PCI介入治療重建血運并解除血管狹窄或堵塞之后，抗血小板聚集，避免血凝塊再次形成對于治療尤為重要。現階段NSTE-ACS主要采用β受體阻斷劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、他汀類藥物等常規治療[11]，但治療周期長，效果不明顯。利伐沙班作為Ⅹa因子抑制劑，能夠對PCC、游離Ⅹa因子進行選擇性抑制，避免凝血酶原形成凝血酶，近年來逐步用于治療冠狀動脈綜合征病人以達到抗凝目的[12]。相關研究發現，與依諾肝素相比，利伐沙班可以更好地減少病人心絞痛發生頻率[13]。

穩心顆粒主要由黨參、三七、琥珀、黃精、甘松組成，三七活血化瘀，黃精協同黨參生血養氣，琥珀散瘀利水，甘松疏肝解郁，全方具有改善心肌代謝的作用[14]。本研究結果顯示，觀察組治療后LVEF、LVEDD、LVESD明顯優于對照組，表明利伐沙班片聯合穩心顆粒能明顯改善NSTE-ACS病人心功能。究其原因，血小板聚集現象早期表現為血小板黏附，纖維連接蛋白作為血小板黏附的主要蛋白受體，在血小板的黏附中發揮著重要的作用，初步推斷穩心顆粒可通過降低纖維蛋白-纖維連接蛋白的含量而改善血小板的黏附與聚集。早期研究發現，黃芪可明顯降低纖維連接蛋白含量[15]，三七可有效抑制星形細胞增殖，促進原蛋白降解，可不同程度抑制纖維連接蛋白合成，減少血小板黏附[16]，進而改善早期粥樣硬化，抑制血栓形成，提高心功能。郭偉偉等[17]發現三七能緩解冠心病大鼠心肌損傷。

ANP、BNP常用于預測ACS嚴重程度，是判斷心臟容量是否負荷過重、心肌功能是否健全的重要指標。已有研究表明，隨著心房負荷增加，ANP表達量會對機體血流動力學變化迅速作出反應，而BNP濃度在24 h達最高值，較心房負荷之前明顯上升[18]。本研究結果顯示，觀察組治療后ANP、BNP降低幅度明顯大于對照組，這表明利伐沙班片聯合穩心顆粒可有效減輕NSTE-ACS病人心肌損傷程度，推測其原因：利伐沙班通過Ⅹa抑制因子能有效阻斷內外凝血途徑、減少血栓形成，從而達到保護心肌的目的。穩心顆粒中黨參富含多糖，能提升心肌糖原含量，使心肌葡萄糖得到充分利用，心肌能量代謝得到明顯改善[19]，減少其肌力負荷，從而對心肌缺血損傷恢復可產生積極影響，故而觀察組心力衰竭標志物指標改善更為明顯，與彭杰成等[20]研究結果一致。RAAS與冠狀動脈硬化斑塊形成直接相關[21]，能激活各種信號通路介導細胞凋亡、纖維增生、氧化應激的過程，抑制血管內皮細胞分泌NO；促使心肌中收縮蛋白的合成；引起血管中平滑肌細胞增殖，進而導致管腔變窄[22]。這一系列過程加劇ACS的發生。本研究結果顯示，觀察組治療后PRA及AngⅡ水平明顯低于對照組，進一步說明利伐沙班片聯合穩心顆粒能明顯抑制RAAS活性。推測其原因，心肌重構會加速PRA及AngⅡ的釋放。相關藥理研究顯示，甘松的主要成分是擷草酮和甘松酮，能有效抑制心肌細胞膜鈉通道電流、延長動作電位時程、改善心律失常，進而改善因心肌缺血而引發的心肌重構[23]；黃精多糖能夠改善心肌損傷，減輕炎癥反應，修復缺血心肌[24]。推測可能是穩心顆粒中甘松、黃精、黨參等成分發揮改善作用。

ACS斑塊的發生情況與炎癥反應程度呈正相關，IL-1是一種敏感特異的炎癥指標，ASC病人體內IL-1水平明顯高于正常人[25]，IL-6細胞因子參與炎癥免疫的過程，升高的IL-6會引起平滑肌細胞凋亡，造成動脈硬化或形成血栓[26]，CRP可以與脂蛋白結合，使動脈產生內膜反應，CRP水平升高會加劇動脈粥樣硬化[27]。ACS發生過程中，各類炎性因子之間形成不同的調控機制，與ACS病情密切關聯。本研究結果顯示，觀察組治療后IL-1、IL-6、CRP水平明顯低于對照組，結果表明利伐沙班片聯合穩心顆粒能明顯抑制NSTE-ACS病人炎癥反應。推測其原因，可能與穩心顆粒中三七、黃精、黨參成分密切相關。三七富含的三七總皂苷活性成分可以抑制機體氧化應激，減少炎性細胞因子的產生；三七總皂苷能改善缺氧條件下對心肌細胞的破壞，產生明顯抗炎效果[28]；而黃精中黃精多糖可有效減少氧自由基的產生，抑制氧化應激反應，同樣可以抑制炎癥反應[29]；黨參中多糖組分均具有一定的抗炎活性，通過抑制炎性介質的合成，阻遏炎癥信號通路來減輕炎癥反應[30]。

ET-1和NO可反映心血管內皮功能[31-32]，其中ET-1對心血管功能的調節起重要的作用[33]，其含量過高會引起冠狀動脈收縮，加速冠狀動脈硬化；而NO可有效抑制血小板活性，避免其黏附在血管內皮組織中。本研究結果顯示，觀察組治療后NO水平高于對照組，ET-1水平明顯低于對照組，因此，NSTE-ACS病人治療后血管內皮功能得到明顯改善。推測其原因，三七總皂苷能促進血管內皮生長因子過表達，避免血管內皮細胞過早凋亡，進而削弱人臍靜脈內皮細胞氧化應激反應。而黃精多糖具有保護血管內皮細胞的功效[34]，能有效減少對人臍靜脈內皮細胞的損傷[35]。此外，治療2周內，兩組藥物不良反應總發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，表明利伐沙班片聯合穩心顆粒未見增加不良反應，安全性良好。

綜上所述，利伐沙班片聯合穩心顆粒治療NSTE-ACS，可明顯減輕心肌損傷程度，抑制RAAS活性與炎癥反應，改善其血管內皮功能，安全性良好。但本研究指標暫未進行長期檢測，選取樣本量較小，下一步需延長觀察時間、擴大樣本量，進一步研究穩心顆粒的相關作用機制。