CT 血流儲備分數不同操作者間測量一致性及診斷準確性研究

耿文磊，高揚，趙娜，安云強，宋雷，慕朝偉，胡奉環，尹棟，高立建，徐波，呂濱

冠狀動脈造影過程中測量的血流儲備分數（FFR）是判斷血管狹窄是否導致缺血的“金標準”，經臨床隨機試驗研究證實，以0.8 為界值作為冠狀動脈血運重建的參考標準可改善患者的臨床預后[1-2]。但冠狀動脈造影檢查和FFR 的測量都是一種有創性檢查，存在一定的并發癥風險[3]。近年來，CT 血流儲備分數（CT-FFR）逐漸興起并應用于臨床。該技術以冠狀動脈CT 血管成像（CCTA）為基礎，結合流體力學模型建模，從而實現了應用解剖數據對血管功能數據進行估算[4]。數項多中心臨床試驗證實，以FFR 為參考標準，CCTA 的基礎上CT-FFR 能夠提高對缺血診斷的準確性[5-7]，并且在指導治療策略及提供預后信息等方面具有潛力[8-9]。既往研究證實基于優化融合模型的CT-FFR 血流動力學計算分析軟件對缺血病變的診斷效能好[10]，CT-FFR 的測量受圖像質量、血管形態、鈣化斑塊等多重因素影響，不同操作者測量的結果亦存在差異，該差異對最終診斷的影響程度有待研究。既往相關研究納入樣本量較小，僅28 例患者（58 支血管）入選[11]。本研究以FFR 為參考標準，比較不同操作者測量CTFFR 的重復性及差異性，同時比較不同操作者所測CT-FFR 值對缺血的診斷準確性，為CT-FFR 的臨床應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究為CT-FFR-CHINA 臨床試驗的一部分，該試驗是一項前瞻性、多中心、自身對照臨床研究（臨床試驗注冊號：NCT3692936）。本研究取自中國醫學科學院阜外醫院單中心2018 年10 月至2020 年11 月患者152 例，已獲得中國醫學科學院阜外醫院倫理委員會批準（批準文號2018-1076），患者入選和排除標準之前已報道[10]。入選患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

CCTA 掃描方案：采用第二代雙源CT（SOMATOM Definition Flash，西門子，德國）進行掃描。心率過快者（>90 次/min）于檢查前1 h 口服25～50 mg 酒石酸美托洛爾片。所有患者檢查前均舌下含服硝酸甘油（0.3 mg）。掃描范圍自氣管隆突下至膈面。掃描參數：管電壓100～120 kV，采用自動管電流調制技術，機架旋轉時間0.28 s/圈，掃描層厚0.75 mm，準直器寬度為64 排×0.6 mm，重建層厚0.75 mm，重建間隔0.70 mm。對比劑為碘普羅胺（含碘 370 mg/ml），采用三期相注射方案，第一期以4.5～5.0 ml/s 的流率注入對比劑60 ml，第二期以3：7的比例注入對比劑與生理鹽水混合液共30 ml，第三期注入30 ml 生理鹽水。所有患者均采用前瞻性心電門控技術，掃描時相選擇35%～75%R-R 間期，同時獲得最佳收縮期和最佳舒張期圖像。

冠狀動脈造影及FFR 測量：所有操作均由2 名具有多年工作經驗的心血管內科醫師在未知CCTA和CT-FFR 結果的情況下完成。冠狀動脈造影檢查取常規標準體位，每條主干血管至少選取3 個不同的角度進行投照。術中測量目測狹窄程度≥50%且管腔直徑≥2.0 mm 冠狀動脈的FFR 值。靜脈持續輸注140 μg/（kg·min）的腺苷以達到最大充血狀態，使用0.014 英寸（1 英寸=2.54 cm）壓力導絲（圣尤達，美國）測量FFR。FFR<0.8 診斷為缺血。

CT-FFR 計算：采用北京心世紀公司CT-FFR軟件進行計算（國家藥品監督管理局醫療器械注冊證編號：國械注準20213210574）。每支靶血管由兩位已受培訓的操作者在未知FFR 結果的情況下獨立測量，操作者1、2 分別為具有12 年和7 年心血管CT 診斷經驗的醫師。測量時以病變以遠1～2 cm 處的CT-FFR 值作為測量結果。選取靶血管測量位置相同的CT-FFR 及FFR 進行比較。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0 和Medcalc 19.0 統計軟件進行數據分析。箱線圖展示缺血患者與非缺血患者兩操作者間測量差異；兩操作者測量CT-FFR 數值一致性采用Bland-Altman 法評價。兩操作者診斷缺血一致性采用計算Kappa 值比較。采用Shapiro-Wilk 檢驗數據正態性，正態分布資料以均數±標準差表示，非正態分布資料以中位數（P25，P75）表示，非正態分布資料間進行Mann-WhitneyU非參數檢驗。以FFR<0.8 作為缺血診斷標準，計算CCTA 管腔狹窄≥50%及兩操作者測量CT-FFR 診斷冠狀動脈缺血的準確性、靈敏度、特異度、陽性預測值及陰性預測值；同時繪制血管水平CCTA 及兩操作者測量CT-FFR 診斷缺血的ROC 曲線，并計算AUC。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

本研究最終納入152 例患者，173 支血管。男性115 例，女性37 例；平均年齡（57±9）歲；平均體重指數（26.1±3.1）kg/m2；合并高血壓91 例（59.9%）、糖尿病52 例（34.2%）、高脂血癥118 例（77.6%）、冠心病家族史20 例（13.2%）、吸煙82 例（53.9%）。納入的173 支血管中，左前降支116 支、左回旋支18 支、右冠狀動脈18 支；管腔狹窄程度50%～70%血管44 支（25.4%），狹窄程度＞70%血管65 支（37.6%）；FFR<0.8 血管85 支（49.1%），FFR ≥0.8 血管88 支（50.9%）。CCTA 檢查中，患者心率（67±12 次/min），鈣化積分為85.3（13.1，276.0）分。

2.2 兩操作者間測量一致性分析

操作者1、2 測量的CT-FFR 分別為0.820（0.680，0.900）和0.810（0.690，0.900），二者差值為0.032（0.008，0.092）。

Bland-Altman 圖顯示兩操作者間測量一致性良好，93.1%（161/173）血管位于95%一致性范圍之內，差值的絕對值最大為0.16（圖1）。

圖1 Bland-Altman 圖示兩操作者測量CT-FFR 一致性

在FFR<0.8 血管中，兩操作者測量差值為0.078（0.016，0.128）；在FFR ≥0.8 血管中，兩操作者測量差值為0.013（0.007，0.048）；FFR<0.8 血管測量差異性顯著高于FFR ≥0.8 血管（P<0.001）。箱線圖顯示FFR ≤0.8 血管兩操作者測量值變化范圍大，而FFR>0.8 血管兩操作者測量差值變化范圍小（圖2）。操作者間診斷缺血的Kappa 值為0.86，其中93.1%（161/173）的血管兩操作者測量CT-FFR 對是否缺血的判斷一致，有6.9%（12/173）的血管判斷不同。

圖2 兩操作者在FFR ≤0.8 血管和FFR>0.8 血管測量差異的箱線圖

2.3 兩次測量結果的診斷效能比較

以FFR<0.8 診斷為缺血，CT-FFR 診斷缺血的診斷準確性明顯優于CCTA，尤其在診斷缺血的特異度（操作者1 為93.2%、操作者2 為95.4%和CCTA 管腔狹窄≥50%為42.0%）方面，CT-FFR 明顯提高（表1）。

表1 不同操作者測量CT-FFR 及CCTA 診斷效能比較（%）

操作者1、2測量CT-FFR 以 及CCTA 管 腔狹窄≥50%診斷缺血AUC 分別為0.913（95%CI：0.861～0.950）和0.948（95%CI：0.903～0.976），差異無統計學意義（P=0.079），但均顯著高于以CCTA管腔狹窄≥50%診斷缺血的AUC [0.690（95%CI：0.616～0.758）]，P均<0.001（圖3）。兩操作者測量的CT-FFR 值雖然有差異但不影響最終診斷結果（圖4）。

圖3 操作者1、2 測量CT-FFR 以及CCTA 管腔狹窄≥50%診斷缺血的AUC 比較

圖4 兩操作者測量CT-FFR 診斷左前降支病變缺血一例

3 討論

本研究表明不同操作者對同一CCTA 數據集進行CT-FFR 重復測量，一致性良好。以導管測量FFR<0.8 作為缺血診斷標準，CT-FFR 對缺血的診斷效能優于CCTA，雖然兩位測量者間測量值存在差異，缺血血管測量值差異性高于非缺血血管，但整體診斷準確性無明顯差異。

對于低至中等風險的冠心病患者，CCTA 已成為無創評估冠狀動脈狹窄的有效替代方法[12]，但CCTA 診斷缺血的準確性有待提高[13]。導管測量的FFR 作為缺血的診斷標準可以用來指導冠狀動脈血運重建[14]，但其為有創檢查且價格昂貴。自2011年基于血流動力學的CT-FFR 推出以來[5]，數項多中心臨床試驗證實了其對于缺血診斷的準確性明顯高于常規CCTA，從而成為一種新的診斷缺血的無創性檢查，并且在冠心病患者臨床治療路徑中起到重要作用[15]。通過結合CCTA 與CT-FFR 的解剖與功能成像，可篩查出高度可疑缺血的患者，再進行有創性冠狀動脈造影檢查，這大大減少了不必要的有創檢查和冠狀動脈血運重建，可起到介入檢查“看門人”的作用。本研究中雖然不同操作者測量CTFFR 值存在差異，但CT-FFR 對缺血的診斷效能均優于CCTA，尤其在診斷準確性上有顯著提升，這與既往研究結果大致相同[7]。但在測量CT-FFR 時存在一些問題，如CT-FFR 對CCTA 圖像質量具有很高的依賴性，任何的偽影、錯層都會嚴重影響冠狀動脈的準確提取，從而影響下一步的測量；對于2 mm 以下的血管，CT-FFR 目前還無法準確測量；對于冠狀動脈走行迂曲或者分叉病變，CT-FFR 測量的準確性也會受到影響；鈣化斑塊是另一個影響測量的重要因素，尤其是較大的鈣化斑塊，對管腔提取是個重大挑戰[16]。不同操作者計算結果也會存在差異，因此對不同操作者測量CT-FFR 的一致性研究非常重要。

本研究結果顯示，不同操作者間CT-FFR 的測量值差異較小（中位數0.032），其中缺血血管測量值的差異明顯高于非缺血血管。當冠狀動脈病變較重時，管腔較細，病變特征復雜，部分血管需要操作者的校正，因此CT-FFR 測量值會產生差異。例如在冠狀動脈提取過程中部分血管由于受鈣化斑塊影響，需要操作者進行“去鈣化”操作，盡量減少鈣化造成的部分容積效應對管腔的遮擋，適當對管腔進行校正，此時不同操作者間測量的CT-FFR 值會存在差異。而非缺血血管條件良好，狹窄程度通常較輕，管腔直徑相對較粗，操作者處理時一般不需要進行過多校正，因此差異性更小，這一點在既往研究中尚未見提及。雖然不同操作者測量的CT-FFR 值存在差異，但對于絕大多數（91.3%和94.8%）病變是否存在缺血的診斷是一致的，測量值的差異未對診斷結果造成有意義的影響。既往不同操作者間測量CT-FFR 的一致性研究較少，且樣本量小。Gaur 等[11]的研究中納入28 例患者共計58支血管，其中缺血血管12 支（20.7%），發現兩次測量差值的絕對值最大為0.09。本研究中兩次測量差值絕對值最大為0.16，略高于其結果，可能與本研究入選的血管數量（173 支）更多且缺血病變所占比例（49.1%）更高相關。此外本研究所采用的CT-FFR計算方法是基于流體力學的，與基于人工智能的方法相比較，該方法對操作者要求相對較高，因此可能會導致差異性更大。

一項既往研究證實，受過專業培訓的CT-FFR操作者間測量差異較未受過培訓的操作者小（0.031±0.024 vs.0.023±0.018，P=0.24）[17]，因 此在臨床實踐中需要對操作者進行一定程度的培訓，在熟練掌握操作方法后，可在保證診斷準確性的同時降低測量差異。本研究在測量CT-FFR 前均對兩操作者進行培訓，因此診斷準確性較高，均大于90%，操作者間測量CT-FFR 值雖然有差異，但未對診斷結果造成明顯影響。此外，CT-FFR 測量位置對結果有很大影響，通常情況下，距離病變越遠CT-FFR 值越小[18]。本研究已對操作者測量的位置進行標準化設定，但實際操作中很難做到絕對一致，這可能也是導致兩操作者測量差異的原因之一。

本研究存在以下不足：CCTA 數據采集僅基于一種影像設備，研究存在一定偏倚，需要更多不同設備進行驗證；本研究未對病變形態及斑塊特征進行分析，尤其是鈣化斑塊，這可能是造成CT-FFR 測量差異的重要原因，期待未來通過增大樣本量的多中心數據進一步探究。

綜上所述，不同操作者測量CT-FFR 的一致性良好，診斷缺血的準確性高，基于不同設備CCTA數據集的CT-FFR 一致性分析有待研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突