非糖尿病人群的長期空腹血糖變異性與心腦血管事件的相關性

穆瑞媧，朱辰蕊，杜鑫，韓旭，汪國棟，陳朔華，林黎明，李慧英，趙秀娟，魏曉明，季春鵬，黃喆，吳壽嶺

心腦血管疾病是導致國人死亡的主要原因。據統計，心血管疾病分別占我國農村和城市死因的46.66%和43.81%，居全部死因的首位[1]。因此，探究可改變的心腦血管疾病危險因素并及早管理，對于預防心腦血管疾病非常關鍵。空腹血糖（FBG）升高是心腦血管事件的危險因素之一，研究表明，較高的基線FBG 水平與心腦血管事件發生風險呈正向關聯[2-3]，但單次FBG 水平容易受年齡、生活方式等因素的影響，不足以反映長期FBG 對心腦血管事件的影響。

FBG 變異性（FBGV）可以反映某段時期內FBG的波動情況[4-5]。研究發現，在預測急性心肌梗死患者1 年內主要不良心血管事件時，FBGV 比入院時FBG 水平更有價值[6]。近年來，越來越多的研究關注FBGV 與心腦血管事件發生風險的相關性。一項中國臺灣隊列研究顯示，FBGV 與缺血性腦卒中風險呈正向關聯[7],這一結論在隨機對照研究中也得到了證實[8]。然而，既往研究或局限于糖尿病人群，或隨訪時間較短，少有研究探索非糖尿病人群長期隨訪期間的FBGV 與心腦血管事件發生風險的相關性。本研究通過分析開灤研究數據，探討非糖尿病人群FBGV 與心腦血管事件發生風險之間的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2006～2007 年開灤總醫院及其所屬的11 家醫院對開灤集團在職及退休人員進行第一次健康體檢，此后每兩年進行1 次隨訪，截至目前共完成6 次隨訪。本研究選取開灤研究2006～2007 年體檢后至少參加2008～2009 年、2010～2011 年、2012～2013 年任意兩次隨訪的人群作為觀察對象。本研究遵循赫爾辛基宣言，經開灤總醫院倫理委員會批準，所有參與者均簽署書面知情同意書。

1.2 納入和排除標準

納入標準：（1）開灤研究2006～2007 年體檢后至少參加2008～2009 年、2010～2011 年、2012～2013 年任意兩次隨訪者；（2）同意參加本研究并簽署知情同意書者。排除標準：（1）于2012～2013 年隨訪及之前患糖尿病或心腦血管疾病者；（2）雖完成隨訪但FBG數據缺失者。

1.3 資料收集和分組

對所有研究對象進行流行病學調查、人體測量學和生化指標檢測，具體方法見本課題組已發表的文獻[9-11]。

FBG 檢測及FBGV 計算：所有觀察對象至少空腹8 h，由專業人員抽取5 ml 肘靜脈血送往開灤總醫院檢測中心檢測生化常規。由專業檢驗師嚴格按說明書執行操作自動生化分析儀（Hitachi 747，Hitachi，日本）檢測，用己糖激酶法測定FBG 水平。

本研究計算并使用2006～2007 年、2008～2009年、2010～2011 年、2012～2013 年3～4 次體檢所測得的FBG 標準差（SD）、變異系數（CV）來定義FBGV。計算公式如下：

根據FBGV 四分位將研究對象分為四組：第一四分位組（FBG-SD<0.31 mmol/L，或FBG-CV<5.93 mmol/L），第二四分位組（0.31 mmol/L ≤FBGSD<0.46 mmol/L，或5.93 mmol/L ≤FBG-CV<8.86 mmol/L），第三四分位組（0.46 mmol/L ≤FBGSD<0.66 mmol/L，或8.86 mmol/L ≤FBG-CV<12.64 mmol/L），第四四分位組（FBG-SD ≥0.66 mmol/L，或FBG-CV ≥12.64 mmol/L）。

1.4 相關定義

高血壓：收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg，或有高血壓病史或服用降壓藥[12]。高脂血癥：總膽固醇≥5.2 mmol/L或甘油三酯≥1.7 mmol/L 或正服用降脂藥[13]。吸煙：近一年平均每天至少吸1 支煙。飲酒：近一年平均每天飲白酒（酒精含量50%以上）100 ml，至少持續1 年以上。體育鍛煉：每周鍛煉≥3 次，每次持續時間≥30 min。體重正常：體重指數（BMI）<24 kg/m2；超重或肥胖：BMI ≥24 kg/m2[14]。

1.5 隨訪時間和終點事件定義

隨訪起點為計算FBGV 的末次隨訪時間點，以發生終點事件的時間為隨訪截止時間，若隨訪期間未發生終點事件，則以2019 年12 月31 日為隨訪截止時間。終點事件被定義為心腦血管事件，包括心肌梗死、缺血性腦卒中和出血性腦卒中。

1.6 統計學方法

本研究采用SAS 9.4 軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，多組間比較采用單因素方差分析。不符合正態分布的計量資料以中位數（P25，P75）表示。計數資料用例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多變量Cox 比例風險回歸模型分析FBGV 不同分組、FBGV 每增加1 個SD 與心腦血管事件發生風險之間的相關性，模型校正年齡、性別、BMI、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、吸煙、飲酒、體育鍛煉、高血壓、教育情況、基線FBG 水平。在亞組分析中，本研究將FBGV 每增加1 個SD 與性別、高血壓、BMI、基線FBG 水平的交互項分別帶入模型驗證交互作用，并且在分層后重復Cox 分析。敏感性分析排除在后續隨訪期間出現糖尿病的研究對象以及服用調脂藥、降壓藥者，重復上述Cox 分析內容。P<0.05（雙側）為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的基線一般情況

參加開灤集團2006 年度體檢者101 510 例，參加2008～2009 年、2010～2011 年、2012～2013 年任意2 次隨訪者73 771 例，排除糖尿病患者9 415 例，心腦血管疾病患者1 445 例，雖參加隨訪但FBG 數據缺失者892 例，最終62 019 例符合納入標準。

所有研究對象的平均年齡為（54.99±11.98）歲，平均FBG 為（5.27±0.65）mmol/L，男性47 523 例（76.63%）。根據FBG-SD 四分位分組，與第一四分位組相比，第四四分位組年齡較大，血壓、BMI、LDL-C 水平以及男性、吸煙、高血壓比例均較高，差異均有統計學意義（P均<0.01），見表1。

表1 根據FBG-SD 四分位分組的四組研究對象基線一般情況比較（）

表1 根據FBG-SD 四分位分組的四組研究對象基線一般情況比較（）

注：FBG：空腹血糖；SD：標準差；CV：變異系數；BMI：體重指數；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇。1 mmHg=0.133 kPa

2.2 FBGV 對心腦血管事件發生風險影響的多因素Cox 回歸分析（表2）

表2 FBGV 對心腦血管事件發生風險影響的多因素Cox 回歸分析(n=62 019)

以是否發生心腦血管事件為因變量，分別以FBG-SD、FBG-CV 四分位分組為自變量，均以第一四分位組為對照進行多因素Cox 回歸分析。校正年齡、性別、BMI、LDL-C、吸煙、飲酒、體育鍛煉、高血壓、教育情況、基線FBG 水平后，結果顯示，中位隨訪6.76（6.45，7.14）年期間，與FBG-SD 第一四分位組相比，FBG-SD 第四四分位組發生心腦血管事件的風險增加15%（HR=1.15，95%CI：1.03～1.28），FBG-SD 每增加1 個SD，心腦血管事件發生風險增加7%（HR=1.07，95%CI：1.04～1.11）；與FBG-CV第一四分位組相比，FBG-CV 第四四分位組發生心腦血管事件的風險增加12%（HR=1.12，95%CI：1.00～1.24），FBG-CV 每增加1 個SD，心腦血管事件發生風險增加7%（HR=1.07，95%CI：1.03～1.10）。

2.3 亞組分析（表3）

表3 按照患者不同分層FBGV 每增加1 個SD 對心腦血管事件發生風險影響的Cox 回歸分析(n=62 019)

按照不同性別、是否患高血壓、體重情況以及FBG 受損情況進行分層后的Cox 回歸分析顯示，FBG-SD 和FBG-CV 每增加1 個SD，男性中心腦血管事件的HR（95%CI）分別為1.07（1.04～1.10）、1.07（1.03～1.11），女性中分別1.10（1.00～1.20）、1.05（0.94～1.18）；非高血壓人群中分別為1.06（1.00～1.12）、1.05（0.99～1.11），高血壓人群中分別為1.08（1.04～1.12）、1.07（1.03～1.12）；體重正常人群中分別為1.06（1.01～1.11）、1.06（1.00～1.10），超重或肥胖人群中分別為1.08（1.05～1.12）、1.08（1.03～1.13）；FBG正常人群中分別為1.06（1.02～1.10）、1.06（1.02～1.11），FBG 受損人群中分別為1.08（1.03～1.13）、1.05（0.99～1.12）；以上不同分層分析均無統計學上的交互作用（相互作用P值均>0.05）。

2.4 敏感性分析

考慮到隨訪過程中有出現糖代謝紊亂的研究對象，將后續隨訪期間新發糖尿病的研究對象（n=4 260）排除后重復進行Cox 回歸分析。

結果顯示：根據FBG-SD 四分位分組，與第一四分位組相比，第四四分位組發生心腦血管事件的風險增加13%（HR=1.13，95%CI：1.01～1.27），FBG-SD 每增加1 個SD，心腦血管事件發生風險增 加6%（HR=1.06，95%CI：1.02～1.10）；根 據FBG-CV 四分位分組，與第一四分位組相比，第四四分位組心腦血管事件發生風險差異無統計學意義，但FBG-CV 每增加1 個SD，心腦血管事件發生風險增加5%（HR=1.05，95%CI：1.01～1.09），見表4。

表4 剔除隨訪期間新發糖尿病患者后FBGV 對心腦血管事件發生風險影響的Cox 回歸分析(n=57 759)

由于服用調脂藥、降壓藥會影響FBG 的變化，本研究將基線和隨訪期間服用調脂藥、降壓藥的研究對象（n=13 697）排除后重復進行Cox 回歸分析。結果顯示：根據FBG-SD 四分位分組，與第一四分位組相比，第四四分位組的心腦血管事件風險差異無統計學意義，但FBG-SD 每增加1 個SD，心腦血管事件發生風險增加7%（HR=1.07，95%CI：1.03～1.11）；根據FBG-CV 四分位分組，與第一四分位組相比，第四四分位組的心腦血管事件風險差異也無統計學意義，但FBG-CV 每增加1 個SD，心腦血管事件發生風險增加5%（HR=1.05，95%CI：1.01～1.10），見表5。

表5 剔除基線和隨訪期間服用調脂藥和降壓藥者后FBGV 對心腦血管事件發生風險影響的Cox 回歸分析(n=48 322)

3 討論

本研究發現，非糖尿病人群長期隨訪期間的FBGV 與心腦血管事件發生風險存在正向關聯，且調整傳統心腦血管疾病危險因素和基線FBG 水平后兩者之間的關聯依然存在。

本研究計算并使用FBG-SD 和FBG-CV 來評估FBGV，結果顯示，與FBG-SD、FBG-CV 第一四分位組相比,第四四分位組的心腦血管事件發生風險分別增加了15%、12%。在敏感性分析中，進一步排除后續隨訪期間的糖尿病患者后，得到的結果顯示出同樣的趨勢。本研究結果與韓國Kim 等[15]的全國性研究結果相似，后者顯示，在無糖尿病、高血壓和血脂異常的人群中，與FBG-CV 第一四分位組相比，第四四分位組的心肌梗死和腦卒中風險分別增加16%和13%。此外，一項來自伊朗的研究也發現，FBGV 與心腦血管事件發生風險呈線性趨勢，非糖尿病人群的FBG-SD、FBG-CV 每增加1 mmol/L，心腦血管事件發生風險均增加2%[16]。結合已有研究來看，非糖尿病人群FBG 水平縱向波動可能會增加未來心腦血管事件的發生風險。因此，不應該只針對糖尿病人群進行血糖監測，非糖尿病人群也應該積極監測和管理血糖水平，維持血糖穩態。

值得注意的是，本課題組此前開展的一項研究發現，一般人群的FBG-CV 與心腦血管事件有關聯，但亞組分析顯示，非糖尿病人群FBG-CV 與心腦血管事件發生風險無關[17]。與該研究相比，本研究的中位隨訪時間更長（4.93 年 vs.6.76 年），隨訪次數也增加了（3 次 vs.4 次）。另外，ALLHAT 研究納入了4 982 例研究對象，同樣使用3 次隨訪的FBG 計算FBGV，結果并未發現各FBGV 指標與心血管事件發生風險存在關聯[18]。因此，我們認為，在長期的隨訪過程中，更加頻繁的血糖檢測有助于早期識別心腦血管疾病高危人群。

此外，考慮到性別、血壓以及超重或肥胖對心腦血管事件發生風險的影響，本研究的亞組分析按照不同性別、是否患高血壓、是否體重正常以及FBG 狀態進行分層。然而，結果顯示，FBGV 在不同人群之間并沒有顯著的交互作用，即非糖尿病人群FBGV 與心腦血管事件的關聯不受性別、血壓、體重、FBG 狀態影響。

目前，關于FBGV 導致心腦血管事件發生的確切病理生理機制尚未明確，猜測可能與以下幾個方面有關。首先，體外和動物研究表明，FBGV 升高可導致過氧化物大量產生以及氧化應激，引發動脈粥樣硬化[19-21]；第二，FBGV 升高可導致炎癥細胞因子和單核-巨噬細胞對內皮細胞的黏附，加重內皮功能障礙[22]；第三，也有報道闡述了關于“代謝記憶”所致的持續性血管損傷，即長時間暴露于葡萄糖狀態的不穩定會導致活性氧增加、氧化應激和DNA損傷[23]；第四，FBGV 較高的人群同時合并其他危險因素，包括高血壓、代謝綜合征等，這些合并癥的存在增加了心腦血管事件的發生風險。雖然本研究在模型中校正了這些混雜因素，但實際上其生物學影響可能無法完全消除。

雖然本研究有較長的隨訪時間和較多的隨訪次數，但仍有一定的局限性。首先，本研究為觀察性研究，無法確定FBGV 與心腦血管事件的因果關系，所以需謹慎解釋本研究結果。第二，有研究顯示，FBGV 與糖化血紅蛋白水平密切相關[24]，考慮到成本問題，本研究未能在這樣一個大規模人群的隨訪過程中檢測糖化血紅蛋白水平，因此不能排除糖化血紅蛋白的潛在影響。第三，本研究是一項以中國北方工業人群為主要觀察對象的研究，且男性比例較高，未來需要在不同人群中進行驗證。第四，本研究隨訪過程中對糖尿病的診斷雖然考慮了既往病史和降糖藥物的使用，但仍有一部分研究對象基于單次FBG 檢測而診斷，而未進行口服葡萄糖耐量試驗或檢測糖化血紅蛋白水平，因此可能低估了2 型糖尿病的發病率。

總之，本研究顯示，在非糖尿病人群中，長期隨訪期間的FBGV 升高與心腦血管事件發生風險增加有關。結合目前研究的證據，較長隨訪過程中的FBGV 可能對心腦血管事件的發生具有重要的預測價值，更重要的是，FBG 的日常監測不能僅局限于糖尿病人群。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突