信迪利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對結(jié)腸癌患者的應(yīng)用效果

吳楚海 陳榮斌 林榕生 李懷 李雪松

結(jié)直腸癌是臨床上最為常見的消化道惡性腫瘤[1]。據(jù)調(diào)查研究顯示，全球每年結(jié)直腸癌新發(fā)病例約為120萬例左右。隨著我國人民生活質(zhì)量的提高，飲食習(xí)慣與結(jié)構(gòu)的變化以及老齡化日趨嚴重，結(jié)腸癌的發(fā)病率也逐年上升，已經(jīng)成為我國惡性腫瘤發(fā)病第3位[2-3]。由于結(jié)直腸癌早期癥狀缺乏特異性，病情進展迅速，中晚期確診患者較多，無法接受手術(shù)治療，只能通過放化療緩解病情[4]。但是單純化療雖然可以延長患者生命，但是離改善患者生活質(zhì)量的目標(biāo)還相距甚遠。貝伐珠單抗是能夠和VEGF結(jié)合的一種重組人源化單克隆抗體，通過發(fā)揮阻止VEGF與其受體結(jié)合的作用來阻斷血管新生[5]；信迪利珠單抗為重組全人源免疫球蛋白G（IgG4）型抗程序性死亡受體-1（PD-1）單克隆抗體，可以與PD-1進行結(jié)合從而阻止PD-1與其受體進行結(jié)合，從而有效緩解機體免疫抑制情況并提高T細胞殺傷和免疫監(jiān)視相關(guān)腫瘤細胞的能力，是繼化療、放療之后的抗癌治療方式。本研究隨機選取在我院2019年1月—2021年5月治療的60例結(jié)腸癌患者并通過單雙號隨機分為對照組（30例，采用奧沙利鉑+卡培他濱常規(guī)化療），試驗組（30例，采用信迪利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗方案治療），綜合分析信迪利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對結(jié)腸癌患者PTEN、PI3K以及免疫細胞水平的影響。現(xiàn)報道如下：

1 資料和方法

1.1 一般資料

研究隨機選取在我院2019年1月—2021年5月治療的60例結(jié)腸癌患者并通過單雙號隨機分為對照組和試驗組均30例。對照組30例患者中男性為14例，女性為16例；患者年齡均在53～71歲之間，平均年齡為（58.27±2.82）歲；腫瘤發(fā)病部位：左半結(jié)腸、右半結(jié)腸分別為17例、13例。試驗組30例患者中男性為16例，女性為14例；患者年齡均在55～70歲之間，平均年齡為（57.98±2.23）歲；腫瘤發(fā)病部位：左半結(jié)腸、右半結(jié)腸分別為16例、14例。試驗組和對照組的性別、年齡、腫瘤發(fā)病部位等基本資料比較發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），且本研究已得到醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)和患者的知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)診斷均確認為結(jié)腸癌且于本院進行根治手術(shù)治療；（2）預(yù)計生存時間在3個月以上；（3）均為結(jié)腸癌臨床Ⅳ期；（4）納入研究前1個月內(nèi)未接受放療、化療等腫瘤相關(guān)治療措施[6]；

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴重的心、肝、腎等臟器功能障礙者；（2）對本研究藥物過敏者；（3）有神經(jīng)、精神障礙者；（4）有化療禁忌證者；（5）合并其他腫瘤或者急性感染患者；（6）有精神疾病、癡呆疾病等既往史，不能良好配合量表研究[7-8]。

1.3 方法

對照組采用奧沙利鉑和卡培他濱治療的常規(guī)化療方案，每周期開始第1 d靜脈滴注奧沙利鉑（國藥準(zhǔn)字：H20000337，生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：50 mg），劑量為130 mg/m2，第1～14 d口服卡培他濱（國藥準(zhǔn)字：H20073024；生產(chǎn)企業(yè)：上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g），每日劑量為1 800 mg/m2，停用7 d后開始下一個治療周期，共治療4個周期[9]。

試驗組使用信迪利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗方案治療，貝伐珠單抗（國藥準(zhǔn)字：S20120069，生產(chǎn)企業(yè)：美國羅氏基因公司，規(guī)格：100 mg），靜脈滴注，第1天靜滴時間控制在60～90 min，后續(xù)滴注可控制在30～45 min，每3周為一周期[10]，信迪利珠單抗（國藥準(zhǔn)字：S20180016，生產(chǎn)企業(yè)：信達生物制藥有限公司，規(guī)格：100 mg）靜脈輸注200 mg，每3周給藥1次，該方案以21 d為1個周期，共治療4個周期。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）腫瘤治療效果：治療后根據(jù)相關(guān)療效評價標(biāo)準(zhǔn)評價試驗組與對照組患者療效，治療效果從高到低共包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）、病情進展（PD）4個等級。計算客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR），ORR=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%[10];（2）PTEN與PI3K陽性表達率：在治療前后取兩組患者的結(jié)腸腫瘤組織，通過免疫組化染色，采用將陽性細胞比例與染色強度相乘結(jié)果評判陽性表達，其中陽性細胞比例與染色強度相乘結(jié)果大于3分，小于3分則為陰性表達；（3）CD3+、CD4+免疫細胞水平：通過流式細胞檢測儀分別于治療前后檢測患者CD3+、CD4+T細胞亞群比例[11]。（4）不良反應(yīng)：記錄并比較治療過程中兩組患者脫發(fā)、皮疹、口腔黏膜炎及肝腎功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

以SPSS 20.0軟件行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，行t檢驗，P＜0.05則差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腫瘤治療效果比較

試驗組客觀緩解率以及疾病控制率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。具體結(jié)果見表1。

表1 兩組患者腫瘤治療效果比較

2.2 兩組PTEN與PI3K陽性表達率比較

治療前PTEN、PI3K蛋白陽性表達率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），經(jīng)過治療后PTEN蛋白陽性表達率顯著高于對照組（P＜0.05），PI3K蛋白陽性表達率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。具體結(jié)果見表2。

表2 兩組患者PTEN與PI3K陽性表達率比較[例（%）]

2.3 兩組CD3+、CD4+免疫細胞水平檢測對比

治療前，兩組CD3+、CD4+水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+水平均有所降低，但是試驗組CD3+、CD4+水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。具體結(jié)果見表3。

表3 兩組患者CD3+、CD4+免疫細胞水平檢測比較（%， ±s）

表3 兩組患者CD3+、CD4+免疫細胞水平檢測比較（%， ±s）

2.4 兩組不良反應(yīng)的比較

兩組脫發(fā)、皮疹、口腔黏膜炎及肝腎功能異常等不良反應(yīng)的發(fā)生率均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。具體結(jié)果見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)的比較[例（%）]

3 討論

結(jié)腸癌是我國常見且高發(fā)癌癥之一，高發(fā)人群的年齡集中在45～55歲之間，隨著飲食結(jié)構(gòu)不斷變化，年發(fā)病率呈明顯上升趨勢[12]。但由于結(jié)直腸癌早期缺乏明顯癥狀以及臨床中早期的診斷技術(shù)缺乏，導(dǎo)致結(jié)腸癌或直腸癌被發(fā)現(xiàn)時就已經(jīng)錯過治療的最佳時間[13]。多數(shù)只能采用化療治療手段，但化療的療效差強人意，無法顯著改善患者生存質(zhì)量[4]。近年來，臨床惡性腫瘤的治療逐漸將重點放在免疫治療上，旨在通過提高患者機體中T細胞活化程度和增殖能力來促進患者免疫功能的提高，從而增強機體對腫瘤細胞的殺傷能力。貝伐珠單抗是能夠和VEGF結(jié)合的一種重組人源化單克隆抗體，可以發(fā)揮抑制內(nèi)皮細胞提高血管通透性火星的作用，同時還能促進優(yōu)勢分裂，從而達到抑制心血管生成、減少腫瘤血供，進而抑制腫瘤生長的目的。信迪利珠單抗是我國自主研發(fā)的一種PD1藥物，具有靶點占位率高、親和力高、持久穩(wěn)定等優(yōu)勢，可以通過激活人體自身的免疫系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)并攻擊癌細胞，是可以治療多種惡性腫瘤的有效方式。隨機選取在我院2019年1月—2021年5月治療的60例結(jié)腸癌患者并通過單雙號隨機分為對照組（30例，采用奧沙利鉑+卡培他濱常規(guī)化療），試驗組（30例，采用信迪利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗方案治療），綜合分析信迪利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對結(jié)腸癌患者PTEN、PI3K以及免疫細胞水平的影響。結(jié)果顯示試驗組疾病控制率（DCR）顯著高于對照組（P＜0.05），兩組患者經(jīng)過治療后PTEN蛋白陽性表達率顯著高于對照組（P＜0.05），PI3K蛋白陽性表達率顯著低于對照組（P＜0.05），CD3+、CD4+免疫細胞水平顯著高于對照組（P＞0.05）。分析其原因為，貝伐珠單抗能夠促進異常腫瘤血管結(jié)構(gòu)的恢復(fù)和改善，提高化療藥物在血管中運輸?shù)乃俣龋瑥亩顾幬锔熳饔糜诓≡罱M織；信迪利珠單抗則可以提高腫瘤中免疫細胞浸潤能力和機體抗腫瘤的免疫應(yīng)答能力，二者聯(lián)合更好地促進了機體腫瘤標(biāo)志物水平的降低和治療效果的提高。另外，研究結(jié)果顯示，治療后研究組CD3+、CD4+免疫細胞水平均明顯高于對照組（P＜0.05）且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明信迪利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療可以在不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險的基礎(chǔ)上有效提高患者機體免疫功能。

綜上所述，信迪利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對結(jié)腸癌患者而言具有重要意義，可以更好的控制腫瘤生長，減少患者PTEN、PI3K蛋白的表達，可在一定程度上調(diào)節(jié)體內(nèi)細胞免疫功能，降低治療對患者免疫功能的影響，提高患者獲益風(fēng)險比，在保證治療安全性的同時提高臨床價值。