SII、proGRP、GPS、mGPS與小細胞肺癌一線化療療效及無進展生存期關系

張濤濤，吳月敏，劉黎明

（蚌埠醫學院第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，安徽 蚌埠 233000）

肺癌根據組織病理學診斷主要分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中SCLC以增殖快速、惡性程度較高、早期廣泛轉移為特征，初次確診時有60%～88%已有腦、肝、骨、腎上腺轉移，由于早期診斷不足，SCLC患者的生存期較短，大部分患者明確診斷6個月后即出現進展，預后不佳[1-2]。通過臨床實踐發現，即使SCLC患者處于相同的臨床分期，治療模式相同，SCLC患者的生存期也存在差異。因此，需要探索一種可以大致區分這些不同生存期的SCLC患者的指標。目前有研究提示系統免疫炎癥指數（SII）、格拉斯哥預后評分（GPS）、改良GPS（mGPS）、胃泌素釋放肽前體（proGRP）與SCLC的預后相關[3]，并在臨床普遍應用。研究報道，在SCLC患者中，proGRP沒有預后價值[4]，而另有研究發現，proGRP水平升高導致生存期顯著縮短[5]。這些結果可能是由不同研究中使用的不同腫瘤標記物閾值水平引起的。因此，應繼續研究proGRP與SCLC預后的關系。目前上述指標在應用單純化療后出現進展的SCLC中的研究尚少[6-9]。本研究旨在探討SII、proGRP、GPS、mGPS和SCLC單純應用EP方案化療療效及無進展生存期（PFS）的關系，尋求可作為評估SCLC一線化療療效的指標，為后續的臨床研究提供線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年11月至2018年11月我院收治的102例SCLC患者為研究對象，均經纖維支氣管鏡或B超、CT引導下經皮肺穿刺獲取腫瘤組織，經病理組織學確診，其中男81例，女21例；年齡35～84歲，中位年齡59歲；有吸煙史69例；體力狀況評分（PS評分，ZPS法）0分49例，1分53例；臨床分期廣泛期61例，局限期41例。

1.2 納入和排除標準 納入標準：（1）通過纖維支氣管鏡活檢或經皮肺穿刺活檢獲取腫瘤組織，經病理組織學檢測證實為SCLC的患者；（2）PS評分為0～1分；有完整的病歷資料；（3）至少接受連續2個周期的EP方案化療，且初次化療前1周內均接受血常規、生化常規（包含血清C反應蛋白檢查項目）及proGRP的檢測；（4）僅接受單純EP方案化療后出現進展的SCLC患者。排除標準：（1）合并其他原發惡性腫瘤者；（2）嚴重肝腎功能不全、入院前有感染證據的患者，如肺部感染、泌尿系統感染等；（3）入院前有血液系統及免疫系統疾病的患者；（4）近期應用了影響白細胞數量的藥物患者；（5）接受了單純EP方案化療以外的治療模式后出現進展的SCLC患者，如同步放化療、化療續貫胸部放療、預防性顱腦照射、免疫治療等；（6）臨床資料不全患者。

1.3 化療方案 依托泊苷0.1 g/d，d1～d5；順鉑總量為120 mg，d1～d4。所有患者初次及進展前均接受上述靜脈化療方案。21 d為1個周期，至少接受2個周期的化療。

1.4 觀察指標 （1）收集患者的臨床資料及初次化療前1周的外周血炎性因子（血小板計數、中性粒細胞計數、CRP）及血清白蛋白（ALB）、proGRP數據，計算出系統免疫炎癥指數SⅡ（SⅡ=外周血小板計數×外周血中性粒細胞計數/外周血淋巴細胞計數），根據GPS及mGPS標準[10-11]對每例患者評分。通過建立受試者工作特征（ROC）曲線，確定首次化療前外周血proGRP預測患者進展的最佳截點值為2 977.40 pg/L，SII預測患者進展的最佳截點值為1 173.97。根據截點值將患者分為高 proGRP組 （proGRPS≥2 977.40 pg/L）、低proGRP組（proGRPS＜2 977.40 pg/L）以及高SⅡ組（SⅡ≥1 173.97）、低SⅡ（SⅡ＜1 173.97）組。根據GPS評分及mGPS評分標準分為GPS評分0分組、GPS評分1～2分組和mGPS評分0分組、mGPS評分1～2分組。

1.5 療效評價方法 SCLC患者每2個化療周期結束后完善胸部CT平掃進行療效評價，按照RECIST1.1標準[12]，化療療效分為完全緩解（CR）、部分緩解 （PR）、穩定 （SD）、進展（PD）。PFS是指腫瘤患者從治療開始到出現疾病進展或因任何原因死亡的這段時間。客觀緩解率（ORR）=（CR人數+PR人數）/總人數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR人數+PR人數+SD人數）/總人數×100%。在隨訪截止時依然沒有出現疾病進展或死亡的均以末次療效評價的日期作為標準。

1.6 統計學方法 采用SPSS 24.0軟件進行統計學分析，計數資料比較采用χ2檢驗，如果理論頻數小于5，采用Fisher確切概率法計算。PFS運用Kaplan-Meier法進行分析，并進行Log-rank檢驗。采用Cox回歸模型進行PFS的影響因素分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同臨床特征SCLC患者在不同水平的GPS、mGPS及SII、proGRP間的比較 SCLC患者初次化療前外周血高proGRP水平組和低proGRP水平組在臨床分期上比較差異有統計學意義（P＜0.01）；其余比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1、2。

表1 GPS、mGPS與SCLC患者一般臨床特征的關系［n（%）］

表2 SII、proGRP水平與SCLC患者一般臨床特征的關系［n（%）］

2.2 GPS、mGPS及不同SII水平、proGRP水平與近期化療療效的關系 102例SCLC患者在連續化療2個周期后，進行胸部CT平掃，進行初次療效評估，PR 73例，CR 5例，SD 20例，PD 4例，總體ORR為76.47%，總體DCR為96.08%。其中低proGRP組患者ORR顯著高于高proGRP組，高SII組患者ORR顯著高于低SII組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；其余不同分組ORR、DCR比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 GPS、mGPS及不同SⅡ水平、proGRP水平與近期化療療效的關系

2.3 GPS、mGPS及不同SII水平、proGRP水平與PFS的關系 應用Kaplan-Meier方法進行PFS單因素分析，并繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗進行組間比較，結果顯示，臨床分期、proGRP與PFS均相關，差異有統計學意義（P＜0.05）。性別、年齡、吸煙史、PS評分、GPS、mGPS、SII與PFS無關，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 影響SCLC患者PFS單因素分析

2.4 PFS多因素分析 采用COX比例風險回歸模型進行PFS多因素分析，將單因素分析有統計學意義的因素納入多因素分析，結果顯示，proGRP水平與PFS相關（HR=1.739，95%CI=1.090～2.773，P＜0.05），是PFS獨立的預后因素，SII水平、GPS、mGPS、臨床分期與PFS無關。

3 討論

本研究以疾病出現進展為研究終點，研究對象為接受單純EP方案化療后出現進展的SCLC患者。在PFS單因素分析中，初次化療前外周血高proGRP水平的患者較低proGRP水平的患者PFS短（6.7個月與8.1個月，P=0.004），本文結果與目前文獻研究結果[13-14]一致；連續化療2個周期后進行療效評價，本研究表明初次化療前低proGRP組患者ORR優于高proGRP組患者（83.30%與60.00%，P=0.001）。盡管高proGRP的水平是預測SCLC預后的有用標志物，但SCLC患者若存在腎功能不全，proGRP也可明顯升高[15]。在健康成人受試者中，proGRP水平有隨年齡增長而增加的趨勢，表現為女性的濃度略高于男性，吸煙者的濃度更高，身體較高的個體的濃度更高。proGRP主要由腎臟代謝，尤其是慢性腎功能衰竭患者，血清proGRP水平更高。因此，建議在檢測proGRP同時進行肌酐測定。所以，如果使用proGRP預測SCLC患者的PFS、評估療效、輔助臨床分期時，應首先明確患者是否有腎功能不全。療效評價的結果中，高SII組患者SD、PD人數均為零可能是因為為樣本量太少的原因。本研究中GPS、mGPS、SII和SCLC患者PFS關系的研究與目前國內外文獻存在差異，原因可能如下，大部分SCLC患者入院前存在咳嗽、咳痰癥狀，外院往往先按照肺炎給予抗感染治療，該治療過程是否會對入院初次化療前的中性粒細胞、淋巴細胞、血小板以及CRP產生影響，從而對SII、GPS、mGPS產生影響；SII的閾值水平也可能對結果產生影響。本研究為回顧性研究且樣本量太少，僅有102例，屬于單中心研究，非隨機對照研究，納入的患者數量以及樣本量有限，其次proGRP的閾值水平也可能對結果產生影響。必需進一步研究，以便得到穩定的結果。

綜上所述，接受單純EP方案化療后出現進展的SCLC患者，初次化療前proGRP水平可作為一線化療療效的預測指標，且可以作為SCLC患者PFS的獨立影響因素。