AECOPD和急性穩定期COPD患者呼出氣一氧化氮水平與炎癥及肺功能相關性研究

黃葉 蔣華 蔣忠

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)作為一種常見、多發的具有極高的致殘率、病死率的慢性支氣管炎和(或)肺氣腫，其特征主要為氣流受限，病因與有害氣體、有害顆粒吸入及所引起的異常病變有關，多發人群主要集中在40歲以上人群，較常見的有慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)、急性穩定期慢性阻塞性肺疾病(ASCOPD)兩種[1]。截至目前，全球范圍內的COPD發病率已高達9%～10%[2]。作為常用的判定氣道炎癥生物標志物，呼出氣一氧化氮(FeNO)的產生渠道主要是氣道上皮細胞，其濃度與驗證細胞數目息息相關，因為炎性因子與藥物通過與誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)作用時，會影響FeNO濃度，二者呈正相關關系(即iNOS作用越大，FeNO濃度越高)，多集中在炎癥變化而改變，故在AECOPD、ASCOPD診治全過程中將FeNO作為重要監控對象與判定依據[3]。而AECOPD、ASCOPD患者的肺功能和臨床癥狀不能直接反映其氣道炎癥程度，因此必須借助于其他媒介(如FeNO濃度、iNOS、FEV1)才能判定[4]。本文探討AECOPD、ASCOPD患者的炎癥指標、肺功能指標與FeNO之間的關系，為臨床診治提供依據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018至2020年本院呼吸內科收治的經病理學診斷確診的AECOPD(n=62)、ASCOPD(n=61)作為研究對象，AECOPD組中，男43例，女19例；年齡45～75歲，平均年齡(64.23±5.87)歲；臨床表現以加重型咳嗽、咳痰、呼吸困難等為主，間或伴有黃痰等，必要時可改變既往藥物治療方案。ASCOPD組中，男42例，女19例；年齡45～75歲，平均年齡(65.50±4.65)歲；臨床表現以近8周內病情輕微為主，即喘氣穩定，咳嗽、咳痰癥狀均處于輕微狀態，病情均恢復至AECOPD前。對照組65名志愿者中，男42例，女23例；年齡45～75歲，平均年齡(64.50±5.76)歲；均健康，無任何肺部疾病史者，且FEV1/FVC≥83%。3組常規資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本課題均符合《赫爾辛基宣言》(世界醫學會)中的醫學研究倫理原則。

1.2 納入與排除標準[5]

1.2.1 納入標準：①FEV1/用力肺活量(forced vital capacity，FVC)<70%者；②入組前30 d內無激素使用史及COPD相關藥物治療史者；③積極配合肺功能指標及FeNO指標相關檢測者；④簽署《知情同意書》和臨床資料完整者；⑤年齡18～75歲。

1.2.2 排除標準：①合并哮喘、過敏性鼻炎等影響FeNO水平的相關疾病者；②入組前30 d內有激素使用史及COPD相關藥物治療史者；③年齡<18歲或>75歲者；④未簽署《知情同意書》和臨床資料不完整者。

1.3 治療方法 ASCOPD組患者保持既往抗感染、解痙平喘治療不變，AECOPD組患者在ASCOPD組治療基礎上結合肺功能(GOLD)分級標準(3～4級及以上)予以糖皮質激素(名稱：甲強龍；生產廠家：PfizerManufacturingBelgiumNV；批準文號:進口藥品注冊證號：H201303011；規格：40 mg，用法用量：靜脈注射，1次/d，持續治療1周)治療。見表1。

表1 COPD不同組別患者對的肺功能綜合評估表

1.4 觀察指標 均采集AECOPD、ASCOPD組及對照組實驗前、后外周周靜脈血2～3 ml并及時進行離心處理(離心速率3 000 r/min，離心時間3 min)，然后利用全自動血細胞分析儀(生產廠家：美國貝克曼庫爾特有限公司，型號：BACKMAN COULTER LH755)分別檢測嗜酸性粒細胞(eosinophilia，Eos)、中性粒細胞(neutrophil，N)、CD+淋巴細胞表達水平；FeNO檢測：采用FeNO測定系統(生產廠家：Aerocrine AB公司，產品型號：NIOX VERO)測定，檢測方法均根據據美國胸科學會(American Thoracic Society，ATS)/歐洲呼吸學會(European Respiratory Society，ERS)相關標準執行[6]。FVC、FEV1及FEV1等肺功能指標則采用肺功能檢測儀(生產廠家：日本美能公司，型號：AS-507，ISO900:ISO 13485國際認證)測定。

2 結果

2.1 治療前3組肺功能指標及FeNO表達水平比較 治療前AECOPD組的Eos、N、FeNO表達水平均顯著高于ASCOPD及對照組，而ASCOPD組高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療前AECOPD組的FEV1、FEV1/FVC與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)，與ASCOPD組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 治療前AECOPD、ASCOPD及對照組肺功能及FeNO表達水平比較

2.2 不同GOLD分級下的AECOPD、ASCOPD組Eos、N、FeNO表達水平比較 AECOPD組中的GOLD亞組(1～2級)Eos表達顯著高于3～4級組，N、FeNO表達顯著地低于3～4級組(P<0.05)；而ASCOPD組Eos、N、FeNO表達的GOLD亞組分類比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同GOLD分級的AECOPD、ASCOPD組Eos、N、FeNO表達水平比較

2.3 AECOPD組治療前后Eos、N、FeNO、FEV1水平與ASCOPD及對照組比較 AECOPD組治療后1周的Eos、N、FeNO、FEV1表達水平顯著低于治療前(P<0.05)，同時也顯著高于對照組(P<0.05)，而治療后1周與ASCOPD組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 AECOPD組治療前后Eos、N、FeNO、FEV1%水平與ASCOPD組及對照組比較

2.4 AECOPD組治療前后CRP、TNF-α水平與對照組及ASCOPD組比較 治療后AECOPD組CRP、TNF-α、IL-6、PCT水平均顯著降低(P<0.05)，與ASCOPD組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 AECOPD組治療前后CRP、TNF-α表達水平與ASCOPD組及對照組比較

2.5 各炎性因子與肺功能指標(FEV1、FEV1/FVC、FEV1)相關性分析 經Pearson相關性分析發現，AECOPD、ASDOPD患者的CRP、TNF-α、IL-6、PCT等炎性因子與FEV1、FEV1/FVC、FEV1等肺功能指標呈負相關(P<0.05)，CRP、TNF-α、IL-6、PCT等炎性因子與FeNO呈正相關(P<0.05)。見表6。

表6 各炎性因子與肺功能指標(FEV1、FEV1/FVC、FEV1%)相關性

3 討論

包括AECOPD、ASDOPD在內的COPD的臨床診治時，單一的肺功能指標依然無法滿足臨床診治需求，原因在于其無法代表該病的全貌[7]。GOLD加入了改變的綜合評估、個性化治療及對相關合并癥的處理及預防，這不僅提升了AECOPD、ASDOPD等的綜合評估質量，也使其診斷、治療等的可操作性更強[8]。而從近年來的相關研究實際來看，這在一定程度上緩解了AECOPD、ASDOPD的致殘率、病死率，尤其是前者。但需注意的是，由于COPD的確切病因至今未明，在其發生發展、轉歸等過程中存在多種驗證細胞、炎性介質及相關細胞因子的參與或(和)相互作用，因此探索這些誘發因素與COPD患者氣道炎癥變化的相關性對提升該病病情的整體判斷能力，指導臨床治療等具有舉足輕重的臨床價值[9]。

氧氣能進入人體循環系統，與呼吸系統息息相關。需要注意的是，由于人類呼吸過程種所吸入的外界空氣種類較多，但不一定全部的空氣都有利于生命活動，呼吸道則扮演了加溫、濕潤、過濾等保護功能。經呼吸道“加工”后的空氣不僅可以被送至肺部的最遠端，還可防止大氣污染物的侵襲和保護肺部免受病原體侵害的目的[10]。NO參與了多種生理與病理環節，是機體重要的生物調節因子，主要由精氨酸與一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)作用產生，而FeNO作為氣道炎性生物標志物，其濃度大小與驗證細胞數據高度息息相關，對它的研究，目前多集中在支氣管哮喘及COPD等領域中[11]。FeNO與Eos浸潤之間的關系式密不可分的，但對于COPD而言，由于其效應細胞主要是中性粒細胞(N)，因此目前學術界對ASDOPD患者FeNO的水平變化仍存在爭議。而結合本文研究結果來看，ASCOPD組治療1周后的FeNO表達水平與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)，但Pearson相關性分析發現，ASDOPD患者的CRP、TNF-ɑ、IL-6、PCT等炎性因子與FeNO卻呈負相關(P<0.05)，提示上述炎性因子的出現可致使iNOS表達增加，迫使氣道上皮細胞或其他細胞合成、釋放過量的NO，繼而引起FeNO升高。當ASCOPD感染得以有效控后，NO合成、釋放也隨之降低，因此相較于AECOPD患者而言，ASCOPD患者的FeNO顯著偏低[12]。

綜上所述，AECOPD、ASDOPD患者的肺功能指標、FeNO水平與血清炎性因子呈異常升高密切相關，但相對而言，ASDOPD患者的血清炎性因子呈異常升高較AECOPD患者不顯著，故可將FeNO作為AECOPD患者的病情監測參考指標之一。