血清CysC、Lp-PLA2水平對短暫性腦缺血發作患者硫酸氫氯吡格雷聯合瑞舒伐他汀治療效果的影響

程璐 王敏

硫酸氫氯吡格雷片聯合瑞舒伐他汀治療短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)可抑制血小板聚集，改善凝血功能，減輕腦組織缺血程度，利于控制癥狀發作[1]。但部分TIA患者血管病變程度嚴重，腦組織頻繁缺血已產生較為嚴重的神經損傷，增加治療難度，不利于患者預后[2]。胱抑素(cystatin，Cys)C是一種低分子量、堿性非糖化蛋白質，參與動脈粥樣硬化進展和血栓形成，可加重血管病變程度，影響腦組織供血[3]。脂蛋白磷脂酶(lipoprotein phosphospholipase，Lp-PL)A2是一種血管特異性炎性標志物，具有促炎和促進斑塊破裂等作用，與冠心病、腦卒中等病情程度有關[4]。本研究重點分析血清CysC、Lp-PLA2水平對TIA患者硫酸氫氯吡格雷片聯合瑞舒伐他汀治療效果的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經宣城市人民醫院醫學倫理委員會批準，選取醫院2018年8月至2020年8月收治的106例TIA患者作為研究對象，其中男60例，女46例；年齡52～70歲，平均年齡(61.18±1.64)歲；病變血管：頸內動脈68例、椎基底動脈38例；發作頻率：≥3次/周32例、<3次/周74例；癥狀持續時間：22～54 min，平均時間(38.16±2.35)min；合并癥：高血壓40例[5]、糖尿病42例[6]、高血脂20例[7]。患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①TIA符合《短暫性腦缺血發作的中國專家共識》[8]中診斷標準，且經體格檢查、顱腦CT檢查、血管造影檢查確診；②均在本院神經內科接受規范化治療；③發病時癥狀持續時間<1 h；④入院前1個月未服用過抗凝類藥物；⑤近期未發生過急性腦血管事件。

1.2.2 排除標準：①合并腦部惡性腫瘤；②合并頸動脈瘤；③合并顱腦損傷；④合并腦實質病變；⑤合并心臟疾病，如房顫、心肌梗死等；⑥既往有顱腦手術史。

1.3 方法

1.3.1 治療方法：患者入院后均行降壓、降糖、降脂等對癥治療，在此基礎上服用硫酸氫氯吡格雷片(石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20123385，規格：75 mg)治療，首日300 mg/d，次日改為75 mg/d維持服用2周；服用瑞舒伐他汀(南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20080670，規格：10 mg)10 mg/d，于每晚睡前服用，持續服用2周。

1.3.2 療效評估及分組方法：治療結束后，評估患者治療效果，顯效：接受治療后7 d內癥狀停止發作，復查顱腦CT、MRI顯示正常；有效：接受治療后7 d內發作頻率減少，且于2周內基本停止發作，復查顱腦CT、MRI顯示基本正常；無效：接受治療后14 d癥狀仍未停止發作，且復查顱腦CT、MRI為腦梗死表現[8]。將治療顯效、有效患者納入治療有效組，將治療無效患者納入治療無效組。

1.3.3 主要實驗室指標檢測方法：入院當前，采集患者外周靜脈血4 ml，以3 500 r/min速率離心10 min取血清(離心半徑為10 cm，離心機購自北京倍肯恒業科技發展股份有限公司，型號：MiniStar)，采用酶聯免疫吸附法檢測血清CysC水平，采用免疫比濁法檢測血清Lp-PLA2水平，試劑盒均購自上海鼎晶生物醫藥科技股份有限公司，上述操作均遵守實驗室相關規定進行。

2 結果

2.1 TIA患者硫酸氫氯吡格雷片聯合瑞舒伐他汀治療效果 106例TIA患者，治療無效28例，占26.42%(28/106)；治療有效78例，占73.58%(78/106)。

2.2 治療無效組、有效組一般資料及血清指標比較 治療無效組血清CysC、Lp-PLA2水平均高于治療有效組，差異有統計學意義(P<0.05)；2組其他資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料及血清指標比較

2.3 血清CysC、Lp-PLA2水平與TIA患者治療效果的關系 將治療效果作為因變量(1=治療無效，0=治療有效)，入院時血清CysC、Lp-PLA2水平作為自變量(均為連續變量無需賦值)，回歸分析顯示，血清CysC、Lp-PLA2過表達與TIA患者硫酸氫氯吡格雷片聯合瑞舒伐他汀治療無效有關(P<0.05)。見表2。

表2 血清CysC、Lp-PLA2水平與TIA患者治療效果的關系

2.4 血清CysC、Lp-PLA2對TIA患者治療無效的預測價值 將治療效果作為狀態變量(1=治療無效，0=治療有效)，入院時血清CysC、Lp-PLA2水平作為檢驗變量，ROC曲線圖顯示，血清CysC、Lp-PLA2單獨及聯合預測TIA患者硫酸氫氯吡格雷片聯合瑞舒伐他汀治療無效的AUC分別為0.780、0.815、0.868，且當二者cut-off值分別取1.255 mg/L、212.620 ng/ml時，可獲取最佳預測價值。見表3，圖1。

表3 血清CysC、Lp-PLA2對TIA患者治療無效的預測價值

圖1 血清CysC、Lp-PLA2預測TIA患者治療無效的ROC曲線圖

3 討論

硫酸氫氯吡格雷片聯合瑞舒伐他汀治療TIA可改善腦組織供血，減輕缺血性損傷，但TIA進展過程中可誘發動脈粥樣硬化、血栓形成，加重TIA病情，影響治療效果[9]。李琳琳等[10]研究顯示，150例TIA患者，經治療后預后不良占27.33%。本研究中，106例TIA患者，治療無效占26.42%，可見，TIA患者治療無效風險較高，探索與其療效有關的指標至關重要。

CysC為半胱氨酸蛋白酶抑制劑，與心腦血管疾病有關，其水平變化可影響斑塊穩定性，加重血管閉塞程度，進而加重組織心腦血管疾病病情[11]。Lp-PLA2是一種可生成促炎物質的相關酶，參與炎性反應和血管內皮損傷，可增加血栓形成風險，加重組織缺血程度[12]。推測，血清CysC、Lp-PLA2水平可能與TIA患者治療效果有關。本研究結果顯示，治療無效組血清CysC、Lp-PLA2水平均高于治療有效組，初步說明，血清CysC、Lp-PLA2水平可能與TIA患者治療效果有關。為證實推測，本研究經Logistics回歸分析顯示，血清CysC、Lp-PLA2過表達與TIA患者硫酸氫氯吡格雷片聯合瑞舒伐他汀治療無效有關。分析原因在于，CysC過表達可促進血管平滑肌增生，導致血管壁增厚，進而加重血管腔狹窄或閉塞程度，影響腦組織供血，最終加重TIA病情，影響治療效果[13,14]。CysC過表達還可介導炎性反應加重血管內膜損傷，促進動脈粥樣硬化進展，促進斑塊破裂，導致血栓形成，加重TIA病情[15]。此外，CysC過表達還可誘導氧自由基合成釋放，加重氧化應激反應和內皮細胞損傷程度，進而影響斑塊穩定性，推動TIA病情進展，最終影響治療效果[16]。因此，血清CysC過表達與TIA患者治療無效有關。Lp-PLA2可水解經氧化的低密度脂蛋白(Low densith lipoprotein，LDL)，誘導炎性介質和細胞黏附因子生成，進而促進炎性細胞黏附于血管壁，損傷血管內皮，導致動脈粥樣硬化[17,18]；還可通過激活巨噬細胞、樹突狀細胞等促進白細胞介素(Interleukin，IL)-2、C反應蛋白(C reactive protein，CRP)等炎性因子生成，啟動炎癥級聯反應，促進斑塊破裂，導致血管閉塞，最終加重TIA病情，增加治療無效風險[19,20]?？梢?，血清Lp-PLA2過表達可增加TIA患者治療無效風險。

最后，本研究通過繪制ROC曲線圖顯示，血清CysC、Lp-PLA2單獨及聯合預測TIA患者硫酸氫氯吡格雷片聯合瑞舒伐他汀治療無效均有一定預測價值。因此，對于TIA患者，未來可考慮檢測血清CysC、Lp-PLA2水平，根據二者水平變化制定合理治療措施，以降低治療無效風險，改善患者預后。

綜上所述，血清CysC、Lp-PLA2過表達與TIA患者硫酸氫氯吡格雷片聯合瑞舒伐他汀治療無效有關，入院時檢測血清CysC、Lp-PLA2水平可預測TIA患者治療無效風險。