綜合療法聯(lián)合平陽霉素硬化劑注射對兒童大囊型淋巴管畸形的效果觀察

薛磊 高陽 楊伊帆 杜雅 劉琪 張?zhí)N珍 李祥 張文顯

淋巴管畸形(lymphatic malformation,LM)又稱“淋巴管瘤”為先天性淋巴管道系統(tǒng)發(fā)育畸形，絕大多數(shù)為良性病變，發(fā)病率為0.12%～0.28%，約半數(shù)在出生時即可發(fā)現(xiàn)，約90%在<2歲被發(fā)現(xiàn)，男女發(fā)病率無明顯差異[1]。淋巴管畸形可發(fā)生于于身體的任何部位，多見于面頸部及腋窩、腹股溝區(qū)等淋巴組織較多的部位。局部硬化治療過去一直是外科手術(shù)的輔助手段，隨著時間推移，它已經(jīng)成為一種安全、獨立、微創(chuàng)、有效的治療方法，是治療面頸部及腋窩、腹股溝區(qū)和四肢大囊型淋巴管畸形的首選療法[2]。目前應(yīng)用平陽霉素單獨治療淋巴管畸形已有報道，但聯(lián)合應(yīng)用硬化劑治療淋巴管畸形的報道少見，作者采用回顧性病例對照研究，比較聚桂醇泡沫硬化聯(lián)合平陽霉素、半導(dǎo)體激光、局部彈力繃帶加壓的方法與單一用應(yīng)平陽霉素硬化治療兒童大囊型淋巴管畸形的療效及并發(fā)癥。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2013年1月至2019年1月收治的79例大囊型淋巴管畸形患兒，患兒均符合中華醫(yī)學(xué)會整形外科分會血管瘤和脈管畸形診斷和治療指南，結(jié)合典型臨床癥狀、超聲、診斷性穿刺及磁共振成像(MRI)檢查，必要時輔以計算機斷層掃描(CT)檢查及活檢[3]。其中男37例，女42例；年齡10～145個月,平均(27.00±7.02)個月；發(fā)病部位：面頸部59例，軀干部9例，四肢11例；單囊瘤體體積7.5～60.8 cm3，平均體積(17.4±6.5)cm3。根據(jù)治療方法分為試驗組(綜合方法治療組，n=39)和對照組(平陽霉素組，n=40)。試驗組中，男18例，女21例；年齡11～145個月,平均年齡(28.00±8.01)個月；發(fā)病部位：面頸部30例，軀干部4例，四肢5例；單囊瘤體體積7.5～50.7 cm3，平均體積(15.4±7.3)cm3。對照組男19例，女21例；年齡10～128個月,平均(25±5.01)個月；發(fā)病部位：面頸部29例，軀干部5例，四肢6例；單囊瘤體體積8.5～60.8 cm3，平均(19.4±6.1)cm3；2組性別比、年齡、發(fā)病部位和瘤體體積比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查符合ISSVA分類的大囊性淋巴管畸形;②至少6個月隨訪;③術(shù)后復(fù)發(fā)患兒。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①外院治療之后; ②混合型及微囊型LM;③有危及生命的并發(fā)癥;④肝腎功能異常。

1.3 方法

1.3.1 Tessari技術(shù)制作泡沫硬化劑：參考文獻[4]，材料準(zhǔn)備20 ml注射器2支及三通1支，1支注射器抽取2 ml聚桂醇溶液(10 ml∶100 mg，陜西天宇制藥有限公司生產(chǎn))，另一只注射器抽取CO24 ml，2支注射器連接三通后，均勻混合注射器內(nèi)液氣形成泡沫硬化劑。

1.3.2 平陽霉素硬化劑制作：5 ml注射器抽取0.9%氯化鈉溶液4 ml溶解平陽霉素(吉林敖東藥業(yè)集團)8 mg，用量為0.3～0.6 mg/kg[5]。

1.3.3 用藥方法

1.3.3.1 試驗組：麻醉成功后，B超引導(dǎo)下20G套管針穿刺病灶部位，穿刺成功后可成功回抽淡黃色、透明液體或暗紅色陳舊性血性液體，如誤穿周圍動靜脈，可見可凝血。充分抽出囊內(nèi)液體，半導(dǎo)體激光通過穿刺針進入病灶，釋放激光，破壞囊壁，然后在透視下先后緩慢向淋巴管畸形囊腔內(nèi)注入平陽霉素及聚桂醇泡沫硬化劑，平陽霉素用量為0.3 mg/kg，一次注射劑量不超過8 mg。聚桂醇泡沫硬化劑用量為抽出液體體積一半，一次注射劑量不超過10 ml。注意在治療過程中保持套管針位于囊腔內(nèi)，避免脫出。術(shù)后常規(guī)彈力繃帶加壓，彈力繃帶的使用要注意避免過緊或過松，以可壓迫病灶又不引起患兒不適為宜。這里需要強調(diào)的是，由于淋巴管畸形好發(fā)于頭面部，量身定做彈力套、彈力衣、彈力頸托、彈力肩帶可以幫助更好的壓迫。

1.3.3.2 對照組：麻醉成功后，B超引導(dǎo)下20G套管針穿刺病灶部位，穿刺成功后可成功回抽淡黃色、透明液體或暗紅色陳舊性血性液體，盡可能的抽盡囊內(nèi)液體，在透視下注射平陽霉素，平陽霉素用量為0.6 mg/kg，一次注射劑量≤8 mg。注射完成后輕輕按摩，盡可能的讓藥液與囊壁接觸。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效評估[6]：治療后1個月隨訪，若患兒未達治愈標(biāo)準(zhǔn)可重復(fù)進行，術(shù)后隨訪18個月。觀察治療的有效率，通過外觀變化及治療前后影像學(xué)檢查明確。①治愈：瘤體完全消失，皮膚黏膜無隆起，回抽無囊液，影像檢查未見瘤體或僅有少量殘余硬化病灶，隨訪無復(fù)發(fā)；②有效：瘤體縮小50%以上，影像檢查仍有少量囊性病灶殘余，需進一步治療；③無效：治療前后無明顯改善。總有效率=(治愈+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 手術(shù)相關(guān)指標(biāo)：觀察2組手術(shù)治療次數(shù)、平均治療次數(shù)、手術(shù)時間、住院時間。

1.4.3 不良反應(yīng)觀察：所有患兒均于住院過程中觀察藥物的不良反應(yīng)，包括發(fā)熱、疼痛、皮疹、惡心嘔吐等，并予對癥治療，多于術(shù)后 2～4 d 出院。

1.4.4 血液指標(biāo)：所有患兒術(shù)前術(shù)后均化驗血常規(guī)及肝功能檢查，觀察白細胞(WBC)、淋巴細胞(LYM)及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)變化情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒臨床療效比較 試驗組治愈32例，有效7例，總有效率為100%，對照組治愈29例，有效10例，總有效率為97.5%，2組總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患兒臨床療效比較 例

2.2 2組患兒治療次數(shù)比較 試驗組平均治療次數(shù)(1.58±0.75)次，對照組平均治療次數(shù)(2.45±0.54)次，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；試驗組手術(shù)時間(50±12)min，對照組(25±8)min，試驗組時間長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；試驗組住院天數(shù)(5.00±1.16)d，對照組為(5.00±0.75)d，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患兒治療次數(shù)、平均治療次數(shù)、手術(shù)時間、住院天數(shù)比較

2.3 2組患兒不良反應(yīng)比較 試驗組發(fā)生發(fā)熱1例，胃腸道癥狀1例，破潰1例，對照組發(fā)生發(fā)熱4例，胃腸道癥狀3例，破潰2例。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患兒不良反應(yīng)比較 例

2.4 2組患兒術(shù)前術(shù)后血常規(guī)白細胞、淋巴細胞及肝功能比較 治療后，試驗組與對照組WBC均較前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但2組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組LYM、AST、ALT較治療前無明顯變化，且2組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患兒血常規(guī)白細胞、淋巴細胞及肝功能檢查比較

3 討論

淋巴管畸形舊稱“囊狀水瘤”或淋巴管瘤，是一種常見的小兒先天性脈管畸形。根據(jù)囊腔大小，淋巴管畸形可分為大囊型、微囊型、混合型[7-9]一般認為囊性病灶體積>2 cm2為大囊型，囊性病灶體積<2 cm2為微囊型[10]。傳統(tǒng)的手術(shù)治療因其不徹底、易復(fù)發(fā)、導(dǎo)致嚴重并發(fā)癥等問題[11]，已不再是淋巴管畸形的首選治療方案[12]。近年來，硬化治療為淋巴管畸形患者提供了另外一種可選擇性的替代治療方法。國內(nèi)外部分學(xué)者甚至主張硬化方法應(yīng)該成為面頸部大囊型LM的首選治療方法[13]。

單一硬化劑如聚多卡醇、平陽霉素、聚桂醇泡沫硬化等治療淋巴管畸形已有報道[14，15]，但效果往往和藥物用量及副作用成正比。平陽霉素是博萊霉素多種成分之一，能使DNA的雙鏈或單鏈發(fā)生斷裂或降解，抑制細胞的正常代謝。臨床經(jīng)驗和動物實驗證明其對異常血管內(nèi)皮有明顯的祛血管作用[16]。其治療淋巴管畸形的機制是刺激淋巴細胞炎性反應(yīng)，促進局部膠原纖維和成纖維細胞增殖，抑制淋巴內(nèi)皮細胞生長，并使其腫脹和空泡性變。聚桂醇原理主要是通過破壞瘤體血管內(nèi)皮，進而形成血栓，阻塞血管并形成無菌性炎性反應(yīng)，促進纖維化、結(jié)締組織增生的機制治療血管瘤及脈管畸形，泡沫硬化及還可以增加藥物的滲透作用[17]。平陽霉素、聚桂醇泡沫硬化劑的聯(lián)合應(yīng)用，能通過不同的作用原理破壞病灶，同時相對降低了用藥的劑量，減少不良反應(yīng)的同時并未減少治療的效果。

半導(dǎo)體激光是一類以半導(dǎo)體材料作為介質(zhì)的激光器，可以將外接的激光光纖通過套管針穿刺導(dǎo)入到病灶脈管內(nèi)釋放能量發(fā)揮作用。既往已經(jīng)應(yīng)用于治療靜脈曲張，并取得了良好的效果[18-20]。近年來已有將半導(dǎo)體激光應(yīng)用于兒童靜脈畸形的報道[21]。但其應(yīng)用于淋巴管畸形的治療則未見報道。鑒于其對脈管精準(zhǔn)的破壞特性，我們將其應(yīng)用于淋巴管畸形的治療。在影像設(shè)備的引導(dǎo)下半導(dǎo)體激光釋放能量，通過光熱作用產(chǎn)生無菌性炎癥，破壞囊壁及兩囊之間的纖維間隔，使兩囊甚至多囊變成單個囊腔，配合硬化劑的聯(lián)合應(yīng)用，提高了治療效率，取長補短，實現(xiàn)了“1+1>2”的治療效果。

術(shù)前術(shù)后血常規(guī)白細胞比較來看，術(shù)后2組血常規(guī)白細胞均較前升高，提示無論是綜合療法還是單純平陽霉素硬化治療均造成局部紅腫等炎性反應(yīng)，需要術(shù)后積極護理，保持局部清潔，彈力繃帶加壓也有利于無菌敷料的固定，減少了感染等并發(fā)癥的發(fā)生。平陽霉素為傳統(tǒng)的化療藥物，有可能影響淋巴細胞的變化，本組病例淋巴細胞無明顯變化，提示受到平陽霉素及硬化劑影響較小。肝功能觀察看，術(shù)后無明顯變化，2組間比較肝功能差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示綜合療法和單純注射平陽霉素治療淋巴管畸形對肝功能無明顯影響。

綜合方法治療兒童大囊型淋巴管畸形，提高了治療的效率，相對的降低了副作用產(chǎn)生，注射藥物的先后順序，應(yīng)先注射平陽霉素，再行局部泡沫硬化，通過泡沫的擠壓作用增加藥物與病灶囊壁接觸面積，延長了藥物的作用時間，提高治療效率。

綜上所述，應(yīng)用聚桂醇泡沫硬化聯(lián)合平陽霉素、半導(dǎo)體激光、局部彈力繃帶加壓的方法較單純應(yīng)用平陽霉素硬化治療兒童大囊型淋巴管畸形，效果確切，降低了副作用的發(fā)生，提高了治療效率。為淋巴管畸形的治療提供了更多的選擇。