炎性因子在糖尿病視網膜病變中的作用

張嫻 劉莉 藺以樓 郭學兵 羅雯

糖尿病視網膜病變影響近40%的糖尿病患者，是50歲以下患者失明的主要原因之一，據2015年統計糖尿病在全球約有1.91億人,糖尿病患者DR患病率25.1%～30.8%，致盲約占盲的4.8%[1]。用以往糖尿病視網膜病變致病理論難以解釋現今的全部眼部表現。慢性炎性反應參與了糖尿病視網膜病變的發展及其并發癥發生的全過程及許多眼部疾病。了解導致糖尿病視網膜病變的炎性細胞及分子機制有助于開發新的抗炎藥物和(或)新的治療方法，從而減少侵入性外科治療[1]。未來，探索涉及到糖尿病視網膜病變發病機制的藥物治療方法，應是糖尿病視網膜病變研究治療的重點之一。

1 小膠質細胞在糖尿病視網膜病變前期被活化

膠質細胞分星形膠質細胞、少突膠質細胞、室管膜膠質細胞及小膠質細胞，后者在全身的微循環血管內皮細胞層均有分布，如腦、肺、腹部、視網膜等，但分布比例不同，其視網膜分布比例最多，為1∶1[2]。小膠質細胞主要分布于視網膜內層，以層次為神經纖維層、神經節細胞層、內叢狀層和外叢狀層排序， 起到監控全部視網膜內微環境變化的作用，一般情況下視網膜內層小膠質細胞多處于安靜狀態，只有在參與多種異常生理活動時視網膜內層的小膠質細胞突觸才處于活動狀態，不斷的伸縮以達到突觸修剪及整形血管等監控整個微環境的作用。同時分泌少量的細胞因子和生長因子參與正常視網膜生長發育等功能，并分泌營養因子和抗炎因子， 如胰島素樣生長因子(IGF-1)等物質茲養神經細胞，故正常的小膠質細胞對于神經細胞及血管內皮細胞的功能維護，發育監理均有極其重要的作用。小膠質細胞有較多特異性受體，能感知不同的病理生理的環境變化，在高糖情況下，小膠質細胞被激活其形態和功能都會發生相應變化而變為兩種表型，即促炎 M1 型和抗炎 M2 型的，M1 型(Th1細胞因子)由干擾素或脂多糖誘導，此時小膠質細胞的小胞體長突觸分枝逐步轉變為大胞體短突觸似阿米巴樣，增殖很活躍，遷移能力增強，以較快的速度遷移至視網膜受損傷部位，此時釋放較多的TNF-α,IL-1,IL-6 等，加重視網膜受損傷[3]；M2 型(Th2 細胞因子)由IL-4、IL-10、IL-13等誘導后，致半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-1及NLRP3炎癥性體表達增多，細胞長突觸形態不變，增殖性和遷移性較弱，主要起到吞噬作用。這樣在M1/M2 型細胞的正常比例平衡被打破后,M2 型被逐漸轉為 M1型并且功能也發生改變，并能釋放大量的炎性因子，參與糖尿病視網膜病變的發生發展。研究表明，糖尿病視網膜病變患者視網膜中醛糖還原酶的積累可以誘導視網膜基底膜小膠質細胞的活化，從而增強小膠質細胞的遷移和炎性因子的分泌[4]。小膠質細胞經CD45、CD68、HLA-DR標記，發現Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ期增生性糖尿病視網膜病變患者小膠質細胞數量明顯增多，主要分布于視網膜動脈周圍、擴張的靜脈、絨毛狀斑及視網膜內層微血管。增生性糖尿病視網膜病變患者視網膜神經節細胞層和玻璃體腔內小膠質細胞的激活數也顯著增加。在2型糖尿病黃斑水腫患者中，小膠質細胞活化廣泛分布于視網膜下空間和整個視網膜區域。小膠質細胞的激活狀態也可以在大鼠糖尿病視網膜病變的研究中看到。在誘導糖尿病數周后，小膠質細胞的數量顯著增加。活化的小膠質細胞聚集到視網膜損傷部位，加速糖尿病視網膜病變的神經損傷過程，在Ⅳ、Ⅵ、Ⅵ期增生性糖尿病視網膜病變中，視網膜神經纖維層新生血管周圍的小膠質細胞聚集明顯增多。當新生血管突破內界膜，長入玻璃體腔時，外周小膠質細胞標志物HLA-DR、CD45、CD68顯著升高。此時小膠質細胞通過釋放促炎因子，可加重視網膜水腫、滲出、新生血管等病理過程。用光學相干斷層掃描(OCT)分析視網膜形態，還發現在視網膜下部形成散在的高密度光斑，與小膠質細胞的增殖和分布相一致。此外，小膠質細胞可以與視網膜色素上皮相互作用，進而影響網膜血-視網膜屏障的完整性[5]。上述結果表明，小膠質細胞活化在DR中扮演著重要的角色。

2 周細胞在糖尿病視網膜病變中凋亡/缺失

周細胞外形呈星狀，有突起，包被在視網膜血管基底膜之外，與內皮細胞呈緊密連接、縫隙連接、粘著斑密方式相連結。內皮細胞形成微血管的管腔，周細胞緊貼內皮細胞，周細胞在視網膜血管基底膜毛細血管壁上的覆蓋率為30%左右。周細胞在體內的分布密度差異很大。視網膜和中樞神經系統中周細胞與微血管內皮細胞的比例最高，達到1∶1，肺中微血管內皮細胞的比例為1∶10，骨骼肌中僅為1∶100。一般認為器官中周細胞與內皮細胞的比例為1∶1～1∶10，血管內皮細胞中周細胞的覆蓋率約為10%～70%。周細胞在不同組織器官中的分布密度與其調節毛細血管屏障、內皮細胞增殖、維持毛細血管張力和直徑的生理功能相一致[6]。一般認為外周細胞數量越多，覆蓋率越高，微血管的屏障功能越好。在正常狀態下，周細胞處于靜止狀態，以維持微血管的穩定狀態，必要時，它們會轉化為促進血管生成的狀態。這種轉化需要多種與內皮細胞相互作用的信號通路來調節血管新生成和血管成熟參與。其中，轉化生長因子 β/ALK-1/5 (TGF-β/ALK-1/5)、血小板衍生生長因子B/血小板衍生生長因子受體 β(PDGF-B/PDGFR-β)、Jagged-1/Notch、血管生成素1/Tie2 (Ang-l/Tie2)等信號通路對周細胞募集、血管新生及形成等病理生理過程具有重要調節作用。微血管穩定性和通透性的調節在維持微血管結構完整性和功能方面起著重要作用。在眼視網膜組織中，周細胞的缺失、調亡會導致內皮細胞增殖和結構異常，微血管直徑增加、其通透性和滲漏性隨之增加，最終導致出血等并發癥發生，證明了周細胞在維持微血管穩態中起重要作用。周細胞在眼視網膜的基底膜處功能的形成和維持中起較重要的作用。周細胞在眼部血-基底膜中的分布比例高于體內的其他器官(如大腦相同)。經體外研究表明，周細胞可以增強內皮細胞的屏障結構及功能。與此同時，周細胞可以通過直接物理連接或/與自分泌和旁分泌信號通路與神經細胞、內皮細胞和星形膠質細胞進行通訊，調節眼部血-基底膜的通透性、血流量和應激反應[7]。

周細胞有以下的生理功能[8]：(1)促進血管生成的作用：血管內皮生長因子、血管生成素-1、血管生成素-2在血管生成、肉芽連接的過程中發揮著重要調節作用，周細胞對視網膜內皮細胞凋亡的抵抗力很更強，在血管再生和分化中起維護作用。(2)在視網膜內層中的作用：在視網膜內層中周細胞和內皮細胞連接非常緊密，周細胞血小板衍生生長因子和促血管生成因子表達在視網膜緊密連接的發育和通透性中起重要的作用。(3)遷移功能：在高血糖的作用下，視網膜內皮細胞缺氧時，周細胞可以快速做出反應，會有40%的周細胞向視網膜基底部位遷移。(4)調節視網膜血液流動：周細胞有血管平滑肌細胞α-SMA共同特性，周細胞在體內、體外、視網膜均有伸縮能力而調節局部血流。病理情況下周細胞有促纖維化增生及炎性因子分泌等作用。在糖尿病的動物模型中早期即發現視網膜中周細胞核色變淺、核面積增大,密度變得比較不均勻,外形形態變得不規則，至到最后周細胞數量下降，直到喪失[9]。

周細胞凋亡/缺失的可能原因：(1)氧自由基增加引起視網膜毛細血管周細胞凋亡[10]：在糖尿病患者中由于血糖濃度的增高，在患者的中晚期體內會形成大量的糖基化終產物(AGEs)，這個過程中經歷了很多低氧氧化過程，伴隨著大量氧自由基的產生；同時體內由于高血糖狀態，抗氧化酶糖基化后清除氧自由基的能力有所下降，間接導致氧自由基相應增多。氧自由基具有激活多聚ADP核糖聚合酶(PARP)的活性，在少量PARP被激活的情況下，可以修復損傷細胞DNA，能阻斷鈣鎂依賴性核酸內切酶和核小體DNA的有機結合，從而具有抗細胞凋亡到底攻能。但這是在大量激活PARP時，由于催化了多聚ADP核糖反應，消耗大量NAD+和ATP，從而導致視網膜毛細血管周細胞缺乏能量而凋亡/缺失[11]；氧自由基通過線粒體途徑激活半胱天冬酶家族，激活的半胱天冬酶通過切割拓撲異構酶Ⅱ、層粘連蛋白b和組蛋白h暴露DNA上的核酸內切酶位點，使DNA更容易被氧自由基和核酸內切酶破壞，最終導致DNA斷裂和細胞凋亡。氧自由基可增加視網膜毛細血管周細胞內Ca2+濃度。氧自由基增加后，激活核轉錄因子(NF-κB)，活化的NF-κB下移了凋亡抑制因子Bcl-2表達，加強了caspase-3活性，引起視網膜周細胞凋亡。(2)視網膜毛細血管內周細胞因慢性缺氧引起凋亡[12]:缺氧時細胞線粒體內NADH氧化酶活性下降，NADH脫氫氧化為NAD+受抑制，當AMP降解產物為次黃嘌呤并產生而尿酸時，能量也產生隨之減少，氧分子作為電子受體，從而產生過量的氧自由基，視網膜缺氧導致周細胞凋亡。(3)促凋亡和抗凋亡基因比例失衡致視網膜內膜內細胞凋亡:高糖血癥患者由于低氧環境及AGEs導致視網膜毛細血管周細胞Bax基因高表達和Bcl-2基因表達下調，當 Bax基因與Bcl-2基因之間的比值超過一定數比,造成兩者比例失衡所致。(4)糖尿病動物模型中有血小板衍生生長因子水平濃度下降，同周細胞從視網膜微小血管上的脫落值呈正相關。(5)糖尿病鼠的模型中發現促血管生成因子的表達增加了30倍以上，促血管生成因子會抑制糖尿病鼠周細胞的功能，減少毛細血管中周細胞的數量。(6)早期糖尿病視網膜病變的發生與炎性因子、高糖、糖基化產物-、(如膠原蛋白、基質蛋白等發生非酶促糖基化反應 ，生成為不穩定的Schiff堿，隨后再生成較穩定的Amordori產物，然后被降解為α-酮醛復合物)、ROS、視網膜局部免疫反應等有關，其中炎性因子起重要作用[13]。(7)在正常情況下周細胞是形成視網膜微血管壁結構完整性必需條件，有研究認為，在糖尿病視網膜病變過程中，持續高血糖導致視網膜周細胞調亡/丟失及毛細血管內皮細胞難以控制的增生，加之糖尿病視網膜中周細胞的減少，導致視網膜微血管外層結構及攻能顯著減弱，由纖維組織的介入，基底膜增厚的同時發現眼內液體中也出現了高濃度炎性因子和生長因子，炎性因子的增加返過來又損傷周細胞而使其減少。

3 炎性細胞因子與糖尿病視網膜病變的變化

3.1 被激活的小膠質細胞分泌IL-1 IL-1是人體內一種重要的炎性細胞因子,它參與調節機體的炎性反應、免疫應答等程序。 IL-1家族含有3種個體，分別是:IL-1α、IL-1β、IL-1Ra。IL-1α及IL-1β為IL-1R的激動劑,氨基酸序列有26%的同源屬性。IL-1Ra是IL-1R的一種天然存在的拮抗劑，IL-1Ra與IL-1α和IL-1β分別存在有18%和 26%的同源屬性。IL-1的受體家族又有3個型別:Ⅰ型、Ⅱ型和IL-1RAcP，3個型別均屬于免疫球蛋白超家族,胞膜外均有3個免疫球蛋白區域。IL-1RAcP的列序分別表明他與IL-1RⅠ和IL-1RⅡ在結構上的同源屬性，IL-1與IL-1RⅠ受體緊密結合后,才能產生生物學效應。而IL-1RⅡ胞內有氨基酸29個序列,IL-1RⅡ和IL-1結合后不能轉導信號，從而不能產生生物學作用。 IL-1RAcP是近期發現的一新的炎性分子。在IL-1RAcP細胞株中,對IL-1不起反應,只共同參與IL-1RⅠ信號輔助轉導作用。有研究提示在高糖的作用下，高血糖時小膠質細胞分泌IL-1比正常時增加， 白細胞介素-1與細胞膜受體結合后，與G蛋白進行信號偶聯傳導，參與炎性反應過程[14]。白細胞介素-1的增加可引起血清蛋白和紅細胞向玻璃體的浸潤和分散，使多核細胞和單核細胞遷移出血管，引起局部滲出、水腫、炎癥等反應，擴大血管內皮間隙，導致血-視網膜屏障破壞[13]。IL-1可以調節免疫細胞的活化，并與IL-6、TNF-α等其他細胞因子協同作用，促進B淋巴細胞和T淋巴細胞的活化，促進炎性反應的進一步活化。白細胞介素-1還能誘導內皮細胞表達細胞間黏附因子，該因子是中性粒細胞的強趨化因子，在白細胞的活化、聚邊和黏附中起很重要作用。此外，IL-1與視網膜內膜的色素上皮細胞結合，增加膠原合成和沉積，參與視網膜病變新增生微小血管的形成。同時，視網膜微血管內皮細胞附近的白細胞介素-1含量也增加，此時白細胞介素-1誘導FoxO1表達增強，激活MAPK信號傳導通路，導致炎性反應加重，致使視網膜微小血管壁周細胞脫細胞或凋亡。IL-1又可激活NF-B，增加了白細胞的聚邊和血管內皮細胞的黏附攻能，加重率周細胞的凋亡進程，繼而發生視網膜內層微血管壁無細胞狀態，最終視網膜區域出現無血流灌注，如果炎性反應進一步發展，小膠質細胞會有更多的IL-1釋放，IL-1局部濃度達到一定的刺激又能促進增生比例時，導致更多的ROS釋放及核因子B(NF-B)被激活[15];ROS 的釋放能引起NF-B的激活進一步增加，NF-B被激活又調控IL-1基因的過多表達， 三者之間的相互鏈索，產生持續的鏈環反應，使炎性反應進一步加劇[14]。

3.2 被激活的小膠質細胞分泌IL-6 1985年6月，Duh等[15]從人T細胞中首先獲得 IL-6 cDNA 克隆后始發現IL-6存在，人體內多種細胞均可生成IL-6,如單核-巨噬細胞、淋巴細胞、 神經膠質細胞、成纖維細胞 、成骨細胞等。IL-6曾被稱為：干擾素 β2、血小板生長素、肝細胞刺激因子、B細胞分化因子、T細胞替代因子樣因子等。IL-6含有184個氨基酸殘基,由4個α螺旋組成,分子質量系26×103。IL-6通過多種信號介導途徑激活特異細胞受體，包括PI3K、 RAS/MAPK和STAT3。IL-6只有與靶細胞膜表面專一性的受體特異結合后才能發揮生物學效應作用。正常狀態下周圍血中IL-6含量很低，參與人體多種病理生理功能的維護，在2 型糖尿病者體內，尤其在糖尿病視網膜病變者的眼液及網膜病局部IL-6含量異常升高[16]。在眼部組織內一般情況下IL-6主要由睫狀體、虹膜、角膜上皮細胞及RPE細胞少量分泌，在高糖情況，小膠質細胞分泌大量的IL-6，IL-6可刺激內皮細胞產生過氧化物或/和氧自由基，加重視網膜內皮細胞的氧化損傷，同時又刺激小膠質細胞分泌大量炎性因子，加重視網膜血管內皮細胞炎性反應，促使血管內皮細胞的凋亡等機制，加速視網膜微血管-基底膜病變形成的進程，IL-6使視網膜微血管內皮細胞的肌絲結構重新排列而改變其形態，從而導致視網膜基底膜新生血管形成和微小血管閉塞，使糖尿病視網膜病變發生發展迅速。IL-6誘導的炎性反應可能通過損傷視網膜微血管刺激視網膜新生血管和纖維化，導致視網膜前后表面增生膜，甚至牽引性視網膜脫離。可溶性IL-6受體廣泛分布于人血清中，是其發揮IL-6生物學功能的物質基礎。IL-6作為人體炎性反應的重要調節因子，參與微血管炎性反應、免疫反應和促進視網膜微血管瘤的形成。糖尿病視網膜病變患者存在胰島素抵抗，其房水中的IL-6水平升高與胰島素抵抗呈正相關。IL-6水平升高在糖尿病視網膜病變、大血管和微血管病變等炎性反應中起促進作用。在胰島素抵抗的情況下，人體細胞因子(包括IL-6、IL-1)濃度增加，誘發急性炎性反應的加劇發生發展，也促進內皮細胞加速分泌血管細胞黏附分子-1和單核細胞趨化蛋白-1，進一步促進全身微、小血管疾病的發展。單核細胞趨化蛋白-1主要用是激活及趨化巨噬細胞向病變部位聚集，加速糖尿病視網膜病變的發生，另一項研究也發現，糖尿病患者眼房水中的IL-6濃度與糖化血紅蛋白血清水平呈正相關，糖尿病的高血糖狀態，也能促進胰島β細胞分泌白細胞介素-6，而糖化血紅蛋白和IL-6血清濃度升高，可誘導血管內皮細胞代謝異常而損傷，血管內皮細胞損傷引起血管通透性增加、彈性下降等改變，引起組織細胞缺血缺氧，視網膜細胞缺血缺氧后導致微血管瘤、出血、滲出等改變[17]。缺氧是誘導視網膜細胞對白細胞介素-6較多的分泌，白細胞介素-6又促進了VEGF的過多表達，視網膜層出現炎性反應，視網膜屏障損傷，管壁的通透性改變，破壞了眼底血-視網膜屏障，導致引起蛋白質滲漏、黃斑部水腫等[17]。

3.3 被激活的小膠質細胞分泌TNF-α： 生物活性的TNF-α以三聚體型狀存在，分子量為51 kD。TNF 分為3個型別:TNF-α、TNF-β、TNF-γ， 其中TNF-α在體內起主要作用，在體內TNF-α由巨噬細胞、T細胞和單核細胞被活化后產生的腫瘤壞死因子-α受體(TNFR)結合 ，在蛋白激酶 C 的催生作用下被釋放入血液循環中，分為TNFR1和 TNFR2 兩種細胞膜受體，這兩種細胞膜受體，又各自有不相同基因組所編碼后，又各自與細胞膜特異受體競爭性鏈接并結合，而發揮起不同生物功能[18]。TNF-α受體在人體的視網膜色素上皮細胞(HRPE)、米勒(Müller)細胞、脈絡膜血管內皮細胞等眼視網膜基底膜多種細胞中均有很廣泛表達，TNF-α在人類糖尿病者視網膜基底膜病變中發現表達增加。如Francechi等[18]研究均測得患者視網膜基底膜病變者的液體中TNF-α 水平濃度顯著升高。TNF-α及活性氧與視網膜基底膜病變新生血管性病程進展密切有關。在糖尿病視網膜病變中TNF-a由被激活的小膠質細胞分泌，激活的小膠質細胞分泌TNF-α，通過PKC(蛋白激酶C)激活NF-B通路而抑制蛋白ZO-1和 claudin-5的緊密連接而改變其在視網膜內皮間細胞的正常分布,同時,產生的MMP-2,MMP-9而降解為occludin,IL-6能使 occludin 和ZO-1下調，激活 STAT3 通路而增加 VEGF的產生， VEGF 增多使視網膜新生血管因子增加，是形成視網膜瘤的原因之一。另外，小膠質細胞被激活而分泌TNF-α,使caspase-3活性增加，誘導視網膜血管內皮細胞的凋亡；同時誘導iNOS (一氧化氮合酶)，通過鈣調節蛋白依賴性蛋白激酶(CAMK )使周細胞凋亡或丟失。TNF-α 又導致細胞外基質MMP-2的降解,這些均起到了破壞糖尿病視網膜病變毛細血管-視網膜屏障的結構的作用。經研究表明，TNF-α引起糖尿病視網膜病變新生血管的發生、發展主要參與了以下途徑[19]:(1)激活小膠質細胞中 GTP酶蛋白 Rac1 路徑：TNF-α 能活化氧化酶 NADPH從而產生活性氧，并通過NF-κB，而后激活 Rac1，這些傳遞信號影響的結果就是脈絡膜內皮細胞的移遷及視網膜的血管形成的形成。 (2)在高血糖的作用下，刺激眼視網膜細胞產生SDF-1，使猴眼脈絡膜/視網膜內皮細胞表達SDF-1增強，繼而TNF-α 能夠促進視網膜內皮細胞、增殖、遷移和管腔形成，所以認為TNF-α 參與了視網膜的血管形成過程。用拮抗劑抑制SDF-1 的作用以后，則明顯抑制了TNF-α 對視網膜血管形成作用。(3)氧化酶NADPH上調 VEGF 路徑，從而導致視網膜的血管形成。TNF-α 激活 視網膜內NADPH 氧化酶而產生有效的活性氧，爾后觸發 β-catenin 的轉錄激活，從而增加VEGF在視網膜內的表達，促進了視網膜的微血管形成。(4)趨化因子受體-3 途徑 (CCR-3)的作用：研究證據提示CCR-3 在視網膜的血管形成中起著關鍵作用，其中包括TNF-α和體內諸多慢性炎性細胞因子(IL-1、IL-6等)均能引發視網膜內皮細胞、脈絡膜纖維母細胞、HRPE 細胞內CCR-3的配體CCL-5及CCL-7 的大量釋放，CCR-3參與了視網膜的血管形成的病理過程。(5)TNF-α 能夠誘導、刺激人體眼視網膜內色素上皮細胞分泌基質金屬蛋白酶-2 (MMP-2)和 MMP-9，進一步促進視網膜基底膜病變新生血管的發展。(6)使orthodenticle 基因同源序列下調。現研究表明在視網膜內小膠質細胞分泌的TNF-α的情況下，使脈絡膜炎性反應，造成OTX2下調表達，影響視網膜細胞正常功能的發揮，從而導致視網膜視覺功能障礙。

3.4 周細胞損傷后分泌血管內皮生長因子(VEGF) 目前認為糖尿病視網膜病變新生的血管形成病理生理過程是及其復雜的[20]。VEGF是視網膜血管內皮細胞分裂的同源性二聚體糖蛋白，能夠增強視網膜微靜脈及小靜脈的通透性，增加視網膜新生血管的形成及視網膜血管內皮細胞的生長，是目前促進視網膜血管增生性最高、活性最強的因子之一。從而引起DR形成微血管瘤、眼底出血和黃斑水腫等臨床表現。正常情況下，VEGF由內皮細胞、色素上皮細胞、視網膜周細胞等產生，水平含量較低[20]。在高血糖時，視網膜由于缺血缺氧導致血管內皮生長因子-A增加，上調局部視網膜細胞中ICAM-1和內皮型一氧化氮合酶，促進腫瘤壞死因子-A和白細胞介素-6等多種活性物質的釋放。然后血-視網膜微血管壁被破壞，導致視網膜微血管滲漏。微血管滲漏的進一步加重導致血流減慢，視網膜缺血缺氧加重，因而促進新生血管形成。通常情況血管內皮生長因子-A對血管內皮生長因子受體-1有獨特的親和力，但其主要的信號傳遞作用是通過VEGFR-2引起的。例如有絲分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)，包括 ERK1/2 和 P38 激酶，這對調節血管內皮細胞血管生成有至關重要的作用但其唯一傳導信號是由引導，通過血管內皮生長因子受體-2結合并誘導血管內皮生長因子受體-2 磷酸化激活將導致其下游信號級聯反應的激活，如蛋白激酶(MAPK)絲裂原活化，包括ERK1/2和P38等激酶參與，在調節血管內皮細胞血管生成時才能起活性作用。有研究表明，糖尿病視網膜病變患者視網膜中的血管內皮生長因子α血清濃度隨著疾病的嚴重程度而明顯增加，血管內皮生長因子α再與血管內皮生長因子受體2/NRP1結合，形成磷酸化后，導致血管內皮生長因子受體2過度表達，起到破壞血液-視網膜屏障結構作用。此外，VEGFA能促進人視網膜色素上皮細胞中VEGFC和VEGFR3的表達，血管內皮生長因子-C能活化血管內皮生長因子受體-3并在淋巴管生成中起作用，同時與血管內皮生長因子受體-2結合，激活下游因子鏈索效應，增加糖尿病視網膜血管的通透性，促進新微小血管生成。與此同時，視網膜內局部蛋白激酶C也在高血糖環境下激活(ROS)氧化應激，在缺血缺氧環境下血管內皮生長因表達上調，視網膜周細胞產生的血管內皮生長因子也增加，內皮細胞的通透性隨之增加。另外，促凋亡蛋白抑制劑在此情況下也有所減少，打破了正常情況下血管的動態平衡，加速了糖尿病視網膜周細胞的凋亡進程。在糖尿病視網膜病變的發生發展的進程中，血管內皮生長因子主要參與單核細胞趨化蛋白-1、血管細胞黏附分子-1、環氧化酶-2核轉錄因子-B等炎性因子的傳導通路，通過誘導MMP的生理變化，增加MMP-2、 MMP-9、 MMP-14的表達，破壞視網膜微微血管結構，破壞血-視網膜屏障，增加視網膜微血管通透性，最終出現糖尿病視網膜病變的特征性表現[21]。

綜上所述，當人體受到高血糖危險因素影響，小膠質細胞、周細胞等細胞被激活而分泌IL-1、IL-6、TNF-α、VEGF等炎性因子，參與糖尿病視網膜病變的發生及發展。因此，加大對這些炎性因子在糖尿病視網膜病變中基礎研究，對今后制定靶向治療方案，探討預防及治療糖尿病視網膜病變中的新思路、新方法，也許是今后糖尿病視網膜病變的重點研究之一。