術前血清前白蛋白對TACE 治療不可切除肝細胞癌患者預后的預測價值

侯忠衡， 張 磊， 王 祁， 王 凱， 朱曉黎， 倪才方

TACE 是治療中晚期肝癌最常用的方法，國內外大多數指南推薦其用于肝癌中晚期患者的治療［1-3］。 中晚期肝癌的較大異質性，導致肝癌患者的預后差異較大，臨床上仍缺乏準確、簡單地預測肝癌患者預后的生物標記物［4-5］。血清前白蛋白可能是一種潛在的預后生物標志物， 因其不僅可以反映肝臟營養狀況， 而且可以通過影響機體免疫系統進而影響腫瘤的發生發展［6］。 研究表明，術前血清前白蛋白水平與惡性腫瘤的預后及復發相關［7］。近年研究發現術前血清前白蛋白水平與肝癌外科手術術后的遠期預后及復發有關［8］。 本研究探討術前血清白蛋白水平與肝癌患者TACE 術后預后的關系。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2007 年1 月1 日至2018 年12 月31 日在3 家醫療機構接受單純TACE 治療無法切除的肝癌患者的臨床資料。 本研究通過3 家醫療機構醫學倫理委員會審批。 肝癌的診斷根據歐洲肝病研究協會（EASL）和美國肝病研究協會（AASLD）標準［1-2］。

本研究的納入和排除標準是根據國內外臨床指南， 同時排除其他影響血清前白蛋白的疾病，如心血管疾病、呼吸道感染、自身免疫性疾病等。

1.2 前白蛋白含量的測定

在TACE 前測定血清前白蛋白及血常規和生化、腫瘤指標。 3 家醫療機構前白蛋白正常參考范圍為170～400 mg/L 且檢測標準一致，因此范圍下限被用作臨界值。 低于170 mg/L 為低水平組，高于170 mg/L為正常組，正常組未見超過上限者。

1.3 TACE 操作

所有患者均采用傳統TACE 治療， 即經皮將導管超選擇插管至肝癌的供血動脈內，先采用帶有化療藥物的碘油乳劑對肝癌供血動脈末梢進行栓塞，然后用明膠海綿、空白微球和聚乙烯醇等顆粒栓塞劑加強栓塞效果。 根據腫瘤的分布及肝功能儲備情況，使用2.7 F 的微導管（Terumo，日本）盡可能超選至腫瘤供血動脈。 將表阿霉素10～50 mg 或奧沙利鉑100～200 mg 與碘油2～20 mL 充分混合后緩慢注入腫瘤供血動脈，再以明膠海綿顆粒（15～350 μm或350～560 μm）栓塞至明膠海綿顆粒完全停滯至導管尖端， 透視下觀察到腫瘤區域碘油沉積良好、瘤周出現門靜脈小分支影為界。評估術后肝癌局部療效， 若影像結果顯示肝癌進展或新發則需要繼續進行TACE 治療［9］。

1.4 隨訪及復查

研究的主要終點是總生存期（OS），次要終點是無進展生存期（PFS）。 以首次TACE 手術當天為觀察起點，隨訪截止時間為2019 年12 月31 日。 疾病進展根據改良的實體瘤反應評估標準（mRECIST），TACE 術后1 個月行增強CT 或者MRI 復查， 之后2～3 個月復查。 根據影像學的評價、患者的一般情況及肝腎功能決定是否再次行TACE 治療。如果患者不適合后續的TACE 治療，則給予最佳的支持治療。

1.5 統計分析

使用SPSS 22.0 軟件進行統計分析。 分類變量以頻數表示，連續變量以x±s 表示。 χ2檢驗或Fisher精確檢驗比較血清前白蛋白減少或正常患者的差異。用Spearman 相關分析確認術前Alb 水平與術前血清前白蛋白水平的關系。 通過Kaplan-Meier 繪制生存曲線，并通過雙側log-rank 檢驗進行比較。 使用Cox 回歸模型進行多因素分析， 從而確定與OS 及PFS 相關的預后因素。 P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線特征

共納入768 例肝癌患者。 總體中位隨訪時間為39.6 個月（95%CI：35.1～44.0 個月）。 總體OS 為18.5 個月（95%CI：17.6～19.4 個月），總體PFS 為9.4 個月（95%CI：8.5～10.4）。501 例患者為低Alb 水平組，267 例患者為正常水平組，2 組患者基線特征比較見表1。

術前血清前白蛋白水平與患者是否肝硬化、乙肝病史、有無腹水、腫瘤大小和數目、Child-Pugh 分級、BCLC 分期、ECOG/PS 評分、有無肝內血管侵犯、腫瘤位置、甲胎蛋白水平、AST、ALT、總膽紅素、血清白蛋白水平顯著相關。 而與患者的年齡和性別無關。 Spearman 相關分析顯示術前Alb 與術前血清前白蛋白呈中等相關（R=0.452，P＜0.01），見圖1。

2.2 兩組OS 和PFS 的比較

正常血清前白蛋白水平組和低血清前白蛋白的OS 及PFS 的K-M 曲線示，兩組之間的OS 及PFS均差異有統計學意義（P＜0.01）。正常血清前白蛋白水平組和低血清前白蛋白水平組的OS 分別為（21.6±1.3）個月（95%CI：19.1～24.1 個月）、（16.4±0.6）個月（95%CI：15.3～17.5 個月），1 年、3 年、5 年總體生存率分別為87.6%、33.8%、22.1%和64.7%、15.0%、5.1%。 正常血清前白蛋白水平組和低血清前白蛋白水平組的PFS 分別為（13.5±0.5）個月（95%CI：8.6～10.4）、（7.6±0.4） 個月 （95%CI：6.8～8.4 個月），1年、3 年、5 年無進展生存率分別為56.0%、14.5%、6.2%和31.8%、7.0%、1.9%。

表1 2 組患者基線特征比較（例）

圖1 術前血清白蛋白與白蛋白水平的散點圖

TACE 術后OS 及PFS 預后因素的單因素和多因素Cox 回歸分析結果見表2 和表3。 在多因素分析中，術前血清前白蛋白水平OS 及PFS 的HR分別為1.490（95%CI：1.231～1.805，P＜0.01）和1.394（95%CI：1.174～1.656，P＜0.01）。 盡管術前血清白蛋白水平在單因素分析中與OS 顯著相關（HR：1.253，95%CI：1.049～1.497，P=0.013），但是在Cox 多因素回歸分析中卻不是OS 的獨立預測因子（P=0.698）， 且術前白蛋白在單因素分析中與PFS并不顯著相關（P=0.233）。

3 討論

本研究發現術前血清前白蛋白水平與不可切除肝癌患者術前是否肝硬化、乙肝病史、有無腹水、腫瘤大小和數目、Child-Pugh 分級、BCLC 分期、ECOG/PS 評分、有無肝內血管侵犯、腫瘤分布、甲胎蛋白水平、AST、ALT、總膽紅素、血清白蛋白水平相關，這一結果與之前的研究基本一致［10］，說明血清前白蛋白水平能夠反映患者肝功能水平及營養狀況。 本研究發現術前血清前白蛋白是OS 及PFS 的獨立危險因素， 正常血清前白蛋白水平組的OS 及PFS 顯著優于低血清前白蛋白水平組， 可以推斷術前血清前白蛋白對于不可切除肝癌患者TACE 術后預后是有價值的。 本研究的OS 為18.5 個月，Lencioni 等［11］納入10 108 例 肝 癌 患 者 的meta 分 析顯示TACE 治療肝癌患者的中位OS 為19.4 個月，與本研究基本相近。

表2 單因素和多因素Cox 回歸分析預測肝細胞癌TACE 術后患者的OS

表3 單因素和多因素Cox 回歸分析預測肝細胞癌TACE 術后患者的PFS

盡管血清白蛋白比前白蛋白更常用于臨床實踐， 且研究表明其與肝癌TACE 術后的預后相關，但往往需要和其他指標聯合使用，如Child-Pugh 分級、HAP 評分模型、ALBI 評分等［12-15］。雖然兩者都可以用來反應全身營養狀況和肝臟的合成功能，但是在評估全身營養狀況和肝臟合成功能方面前白蛋白比白蛋白有著更好的敏感性和專一性［16］。 此外，血清白蛋白水平不穩定，受到輸血、飲食、治療等的影響較大； 而對血清前白蛋白水平基本無影響，且其下降水平高低與肝細胞損傷程度相一致［17］。 本研究，通過Spearman 相關分析發現，術前血清前白蛋白水平與術前白蛋白水平成中等相關且術前血清前白蛋白是肝癌TACE 術后預后的獨立預測因子。與白蛋白19～21 d 的半衰期相比， 血清前白蛋白的半衰期僅為約1.9 d［18］。因此，測定術前血清前白蛋白可以預測早期肝功能損傷及預后。

研究發現，術前血清前白蛋白水平與肝癌外科手術術后及其他一些腫瘤的遠期預后有關［19-20］。一項多中心研究發現， 血清前白蛋白水平正常組肝癌患者的OS 明顯好于低水平組（P＜0.01），術后肝癌患者的復發情況明顯好于低水平組（P＜0.01）［10］。Qiao等［21］納入3 470 例患者的meta 分析顯示低preAlb水平與肝癌患者較差的OS 顯著相關（HR=1.83，95%CI：1.46～2.30，P＜0.01），同時術前低血清前白蛋白水平是肝癌術后復發的危險因素（HR=1.47，95%CI：1.01～2.14；P＜0.045）。 Wen 等［22］將總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間、術前血清前白蛋白作為參數， 對傳統Child-Pugh 評分進行改良， 該改良Child-Pugh 評分對于肝癌術后的OS 有更好的預測準確性。

此外，除術前血清前白蛋白外，本研究也發現有無乙肝病史、腫瘤大小及數目、ECOG/PS、巴塞羅那分期、 肝內血管侵犯、AFP 水平、TACE 次數與不可切除肝癌的OS 顯著相關；同時，是否肝硬化、有無乙肝病史、腫瘤大小、ECOG/PS、巴塞羅那分期、腫瘤位置、肝內血管侵犯、AST、TACE 次數與不可切除肝癌的PFS 顯著相關。 這與之前的研究結果基本一致［9，23］。

本研究尚存在一些局限性：首先，是回顧性研究； 其次， 沒有研究前白蛋白和OS 之間的劑量-反應關系，將其分為高、中、低水平組；再次，未將行（Drug-eluting）DEB-TACE 術的肝癌患者納入研究；最后，未將其他一些炎癥和營養因素如中性粒細胞與淋巴細胞比值、 血小板與淋巴細胞比值納入研究。 未來將繼續研究多種預后因素并建立肝癌預后模型。

綜上，術前低血清前白蛋白水平與不可切除肝癌患者TACE 遠期不良預后相關。