注射用帕瑞昔布鈉與3種臨床常用輸液的配伍穩定性研究Δ

謝 姣，周素琴，賈 晨，馬旭陽，張圣苗，楊 潔，高建麗，王 睿，趙 慧#

(1.西安交通大學第二附屬醫院藥學部，西安 710004； 2.蘭州大學第二醫院藥學部，蘭州 730030； 3.杭州市富陽區第一人民醫院藥劑科，杭州 311400)

帕瑞昔布鈉是可注射的環氧合酶-2抑制劑，可用于外科手術后疼痛的短期治療[1-2]。該藥已在多種外科手術術后鎮痛方案中得到廣泛應用[3-5]。近年來，國內關于注射用帕瑞昔布鈉在聯合用藥中的配伍禁忌已有多篇文獻報道，該藥與維生素B6[6]、注射用埃索美拉唑[7]及乳酸環丙沙星[8]等均存在配伍禁忌。而關于其在常用輸液中的配伍穩定性尚未見文獻報道。本研究通過建立注射用帕瑞昔布鈉含量測定的高效液相色譜法，進行方法學驗證后測定48 h內注射用帕瑞昔布鈉與3種臨床常用輸液(0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液和葡萄糖氯化鈉注射液)配伍后的含量，考察配伍后的含量、pH及外觀變化，為臨床合理使用帕瑞昔布鈉提供參考。

1 材料

1.1 儀器

Agilent 1100型高效液相色譜儀(美國Agilent公司)；XSE205DU型分析天平(瑞士Mettler Toledo集團)；MX-S型可調式混勻儀(上海洪紀儀器設備有限公司)；TG18-WS型臺式高速離心機(湖南長沙維爾康湘鷹離心機有限公司)；UV-2450型紫外分光光度計(日本Shimadzu公司)。

1.2 藥品與試劑

注射用帕瑞昔布鈉(美國Pfizer公司，批準文號為國藥準字J20180034，規格為40 mg，批號為EK8636)；0.9%氯化鈉注射液(四川科倫藥業股份有限公司，批準文號為國藥準字H51021158，規格為100 mL，批號為C20072109)；5%葡萄糖注射液(甘肅扶正藥業科技股份有限公司，批準文號為國藥準字H62020428，規格為100 mL，批號為Y202104250)；帕瑞昔布鈉對照品(上海源葉生物科技有限公司，貨號為S80515，純度為99%)；葡萄糖氯化鈉注射液(四川科倫藥業股份有限公司，批準文號為國藥準字H20044573，規格為500 mL，批號為B19101612)；乙腈為色譜純試劑。

2 方法與結果

2.1 吸收波長的確定

精密稱取帕瑞昔布鈉對照品適量，用乙腈溶解并稀釋為質量濃度為1 μg/mL的帕瑞昔布鈉對照品溶液，以乙腈作為空白對照，用紫外分光光度計在200～400 nm波長下進行紫外光譜掃描，逐級稀釋，使最大吸收在0.3～0.7，得出質量濃度為1 μg/mL的帕瑞昔布鈉溶液在244 nm有最大吸收，吸光度為0.311，見圖1。

圖1 帕瑞昔布鈉紫外吸收光譜圖Fig 1 Ultraviolet absorption spectrum of parecoxib sodium

2.2 色譜條件

色譜柱：Luna C18柱(250 mm×4.6 mm，5 μm)；流動相：乙腈-磷酸鹽緩沖液(0.02 mol/L磷酸二氫鉀，用0.1 mol/L氫氧化鈉調節pH至6.0)(V∶V=40∶ 60)；流速：1.0 mL/min；檢測波長：244 nm；柱溫：24 ℃；進樣體積：10 μL。

2.3 專屬性試驗

在上述色譜條件下，取流動相(按“2.2”項下流動相配制)10 μL進樣，記錄色譜圖；精密稱取帕瑞昔布鈉對照品適量，加入流動相溶液溶解、稀釋，將對照品溶液質量濃度配至100 μg/mL。取10 μL進樣，記錄色譜圖。取適量注射用帕瑞昔布鈉，分別溶于0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液中。取上述溶液適量，經微孔濾膜過濾后，取續濾液10 μL進樣后記錄液相色譜圖(結果見圖2)。帕瑞昔布鈉對照品出峰時間為7.593 min，峰形良好且在保留時間處均無雜質峰干擾，具有很好的專屬性。因此，本方法專屬性符合測定要求。

2.4 標準曲線的制備

精密稱取適量帕瑞昔布鈉對照品，加入流動相溶液溶解、稀釋，將對照品溶液配制為100 μg/mL的帕瑞昔布鈉儲備液。分別吸取帕瑞昔布鈉儲備液適量，加流動相配制得到質量濃度為400、200、100、50、25和12.5 μg/mL的帕瑞昔布鈉溶液。取上述溶液適量，經微孔濾膜過濾后，取10 μL濾液進樣，記錄色譜圖。以帕瑞昔布鈉系列溶液的峰面積為縱坐標(Y)，以帕瑞昔布鈉濃度(X)為橫坐標進行線性回歸，得回歸方程：Y=25.548X-159.82(r=0.999 90，n=6)。結果表明，帕瑞昔布鈉質量濃度在12.5～400 μg/mL內線性關系良好。

2.5 精密度試驗

分別配制高、中及低濃度(200、100及20 μg/mL)的帕瑞昔布鈉對照品溶液，經微孔濾膜過濾后，取10 μL濾液進樣，記錄色譜圖。以1 d內連續5次測得的帕瑞昔布鈉峰面積計算日內精密度值，以連續5 d內分別測定的帕瑞昔布鈉峰面積計算日間精密度值。結果顯示，帕瑞昔布鈉低、中及高濃度的日內精密度分別為5.11%、2.83%及0.84%；日間精密度分別為4.76%、3.35%及3.01%。表明該方法精密度良好，符合測定要求。

2.6 回收率試驗

精密量取已知含量、不同體積的帕瑞昔布鈉樣品溶液(500、1 000和1 500 μL)，分別加入至100 μg/mL帕瑞昔布鈉對照品溶液1 000 μL中，混勻后取10 μL進樣測定并計算峰面積，采用回歸方程計算藥物濃度并計算各濃度水平的平均回收率。結果顯示，500、1 000和1 500 μL帕瑞昔布鈉樣品溶液的回收率分別為98.02%、102.19%和104.52%，RSD分別為5.91%、2.61%和3.55%(n=3)。

2.7 配伍穩定性試驗

按照臨床用藥濃度，模擬臨床配置方法，取2 mL溶劑溶解40 mg注射用帕瑞昔布鈉，分別加入至100 mL的0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液中，混勻并使之完全溶解。在室溫(20～25 ℃)下，分別于配制后的0、0.5、1、2、4、6、8、12、24和48 h取上述溶液適量，加入流動相(按“2.2”項下流動相配制)稀釋為質量濃度100 μg/mL的溶液，經微孔濾膜過濾后取續濾液10 μL進樣，記錄高效液相色譜圖，以0 h溶液中帕瑞昔布鈉含量為100%，分別計算不同時間點帕瑞昔布鈉的百分含量，并測定相應時間點帕瑞昔布鈉溶液的pH，觀察溶液外觀及性狀改變。結果顯示，注射用帕瑞昔布鈉與3種臨床常用輸液配伍，其外觀48 h內均為無色澄明液體，pH隨著配伍時間延長均略有降低，3種配伍溶液的pH為6.8～7.4，接近人體血液pH值；3種配伍溶液含量隨配伍時間的延長均有降低，與配伍后0 h相比，與0.9%氯化鈉注射液配伍48 h降低2.3%，與5%葡萄糖注射液配伍48 h降低7.8%，與葡萄糖氯化鈉注射液配伍48 h降低4.7%，在配伍48 h內含量降低幅度均未超過10%，說明帕瑞昔布鈉與0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液配伍后在室溫下48 h內穩定，見表1。

A.空白溶液；B.帕瑞昔布鈉對照品溶液；C.帕瑞昔布鈉+0.9%氯化鈉注射液；D.帕瑞昔布鈉+5%葡萄糖注射液；E.帕瑞昔布鈉+葡萄糖氯化鈉注射液A. blank solution; B. control solution of parecoxib sodium; C. parecoxib sodium + 0.9% sodium chloride injection; D. parecoxib Sodium + 5% glucose injection; E. parecoxib sodium + glucose sodium chloride injection圖2 高效液相色譜圖Fig 2 High performance liquid chromatography

表1 注射用帕瑞昔布鈉與3種不同輸液配伍后48 h內的外觀、pH及含量變化Tab 1 Changes of appearance, pH and content of parecoxib sodium within 48 h after compatibility with three kinds of infusion

3 討論

帕瑞昔布鈉在臨床上被廣泛用于關節置換術、婦科手術、眼科手術和結腸直腸手術等術前和術后鎮痛治療[9-11]。臨床回顧性研究結果發現，帕瑞昔布鈉在溶劑選擇、藥物配伍和用藥療程等方面存在不合理現象。宋佳偉等[12]的研究結果顯示，在某院抽取的63份病歷中，帕瑞昔布鈉用藥不合理率較高，問題多見于配伍禁忌、用法用量不當和適應證不適宜等方面。王芳等[13]的研究結果顯示，帕瑞昔布鈉在該院應用中存在聯合用藥不合理、超劑量用藥和配伍禁忌等不合理現象。于雯等[14]報道了帕瑞昔布鈉與12種藥物存在配伍禁忌；張義春等[15]報道了帕瑞昔布鈉與左氧氟沙星氯化鈉注射液存在配伍禁忌；李世浩等[16]考察了帕瑞昔布鈉在不同器具中的穩定性。但帕瑞昔布鈉在不同輸液中的穩定性未見相關研究。

靜脈藥物的穩定性主要受到藥液pH、溶劑、輔料、包材和化學反應(如水解反應、氧化反應)等影響[17]。本研究考察了注射用帕瑞昔布鈉與3種不同輸液配伍后48 h內的穩定性，采用高效液相色譜法進行含量測定，該方法專屬性強、靈敏度高。本研究結果表明，注射用帕瑞昔布鈉與0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液在配伍后48 h內具有良好的配伍穩定性，其中在0.9%氯化鈉注射中含量變化(2.3%)及pH變化(0.16)最小，可能是因為0.9%氯化鈉溶液為中性(pH=7)，而5%葡萄糖注射液的pH為3.5～6.5、葡萄糖氯化鈉注射液的pH為3.5～5.5，均偏酸性，帕瑞昔布鈉在中性條件下更加穩定。

靜脈制劑中，因添加劑和輔料本身具有不同的pH，可進一步影響靜脈藥物與不同溶劑配制后的溶解度和穩定性[18]。此外，人體血液在正常情況下的pH為7.35～7.45，有研究結果表明，上述pH范圍外的注射液會損傷血管內皮細胞，誘發血小板聚集，從而引發靜脈炎[19-20]。本研究所用3種配伍溶液的pH為6.82～7.46，與人體血液pH接近，可降低輸液反應的發生風險。3種配伍溶液在48 h內含量降低幅度均未超過10%。因此，帕瑞昔布鈉與0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液配伍后在室溫下48 h內穩定。

本實驗研究結果可為合理使用帕瑞昔布鈉提供臨床用藥依據。臨床配制靜脈輸液時，建議充分考慮藥物自身的理化性質，配伍時需綜合考慮可能的影響因素，如溶劑的選擇、輸液配置后放置時間及藥物的相互作用等，規避藥品不良事件的發生，促進靜脈藥物的臨床合理使用。