滋腎抑陽消抗湯聯合常規西藥治療腎虛血瘀型免疫性不孕的臨床研究Δ

張登山，儲志燕，白煜君，安 然，焦 寧

(1.淄博市中醫醫院婦科，山東 淄博 255300； 2.山東中醫藥大學中醫學院，濟南 250355； 3.淄博市中醫醫院腫瘤科，山東 淄博 255300)

免疫性不孕指免疫性因素導致的不孕，據統計，免疫性不孕患者約占不孕癥患者的30%，給患者帶來了較大的身體損傷及精神壓力[1]。臨床多采用醋酸潑尼松片治療免疫性不孕患者，雖能降低異常免疫反應，有效提高患者妊娠率，但糖皮質激素類藥物長期應用會導致患者依從性差，臨床應用受限[2]。目前，中醫療法已被廣泛用于多種不孕的臨床治療，且療效顯著、溫和，中西醫結合治療是發展趨勢[3-5]。免疫性不孕屬于中醫“不孕癥”范疇，主要證型為腎虛血瘀型，當以補腎填精、活血補氣為治療原則[6]。滋腎抑陽消抗湯來源于全國名老中醫、國務院特殊津貼獲得者和淄博王氏婦科奠基人王云銘先生的經驗方，具有滋腎養血、滋陰潛陽、活血化瘀和清熱利濕的功效。為進一步提高免疫性不孕患者的療效，本研究將滋腎抑陽消抗湯與常規西藥聯合用于腎虛血瘀型免疫性不孕患者的臨床治療，探討其臨床應用效果，以期為免疫性不孕患者提供一種高效可行的中西醫結合治療方案，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年1月至2019年11月淄博市中醫醫院(以下簡稱“我院”)收治的中醫辨證為腎虛血瘀型的免疫性不孕患者88例。診斷標準：(1)西醫診斷標準符合《中華婦產科學：上冊》(第3版)[7]中有關標準，且體內存在抗生育免疫性抗體任一項陽性。(2)中醫診斷標準符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]和《中醫婦科學》[9]中腎虛血瘀型不孕癥的相關標準，①主癥，婚后不孕，月經不調，月經量少或閉經，經血黑紫或崩漏，腰膝酸軟；②次癥，面色晦暗，精神萎靡，性欲減退，頭暈耳鳴，經期前或經期小腹及腰骶疼痛(血塊排出后疼痛減輕)；③舌脈，舌質暗淡，舌邊及舌尖有瘀點，苔白，脈沉澀或沉遲；患者具備上述所有主癥，或具備主癥月經不調及至少2種次癥、至少1種舌或脈，即可診斷。納入標準：(1)符合中西醫診斷標準者；(2)年齡20～40歲；(3)病程>1年；(4)夫妻雙方染色體均正常；(5)患者知情同意。排除標準：(1)伴有生殖器官缺陷、畸形者；(2)合并子宮肌瘤、卵巢囊腫和子宮內膜癌等惡性腫瘤者；(3)3個月內服用避孕藥、調節血脂藥、抗凝血藥或激素類藥物者；(4)伴有認知功能障礙者；(5)伴有嚴重甲狀腺、心、肝、腎及肺等功能障礙者；(6)子宮發育不良者；(7)丈夫伴有性功能障礙者；(8)未能按要求完成治療或失訪者；(9)對本研究藥物過敏者。

按照隨機數字表法，將患者分為對照組和研究組，各44例。研究組患者年齡22～36歲，平均(26.73±5.06)歲；體重指數15.24～28.31 kg/m2，平均(23.22±4.31) kg/m2；病程2～7.5年，平均(4.02±0.63)年；原發性不孕28例，繼發性不孕16例；抗精子抗體(AsAb)陽性26例，抗心磷脂抗體(AcAb)陽性15例，抗子宮內膜抗體(EmAb)陽性3例。對照組患者年齡21～37歲，平均(27.09±5.21)歲；體重指數15.31～28.45 kg/m2，平均(22.97±4.26) kg/m2；病程2～8年，平均(3.95±0.59)年；原發性不孕27例，繼發性不孕17例；AsAb陽性25例，AcAb陽性15例，EmAb陽性4例。兩組患者的一般資料具有可比性。本研究已通過醫院倫理委員會審批。

1.2 方法

對照組患者給予常規西藥治療，包括醋酸潑尼松片(規格：5 mg)口服，1次5 mg，1日3次，1個月為1個療程；1個療程結束后檢測患者血清免疫抗體，若抗體均轉陰，則繼續用藥15 d后停止用藥；若抗體未轉陰，則進入下一個療程，最多治療6個療程。

研究組患者在對照組治療基礎上聯合應用滋腎抑陽消抗湯治療。方藥組成為：炙鱉甲20 g，云苓10 g，當歸9 g，炒香附9 g，熟地黃20 g，淫羊藿12 g，茵陳12 g，徐長卿12 g，赤芍10 g，川芎6 g，川牛膝15 g，甘草6 g，黨參9 g，炒杜仲5 g；上述諸藥水煎服，取汁400 mL，分兩等份，1日1劑，早晚各服1次，用藥療程及停藥時間參考常規西藥治療。

1.3 觀察指標

(1)對比兩組患者治療前后中醫癥狀評分，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]制定。主癥計分標準：無癥狀、輕度、中度及重度分別記為0、2、4及6分；次癥與舌脈計分標準：無癥狀、輕度、中度及重度分別記為0、1、2及3分；中醫癥狀總評分=主癥評分+次癥評分+舌脈評分，分數越高則病情越重。(2)對比兩組患者血清免疫抗體轉陰情況。每個療程結束后抽取兩組患者空腹靜脈血4 mL，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清免疫抗體轉陰率，血清免疫抗體包括AsAb、EmAb和AcAb。使用的檢測儀器為DNM-9602G型酶標分析儀(北京普朗新技術有限公司)，試劑盒由南京森貝伽生物科技有限公司生產，結果判定參照說明書。(3)對比兩組患者治療后1年內的妊娠情況。隨訪至治療后1年，記錄患者妊娠情況(血清免疫抗體轉陰后即可開始受孕，妊娠以腹部B超檢查顯示宮內妊娠囊、胎心搏動為準)。(4)對比兩組患者治療期間不良反應發生情況。醋酸潑尼松片的不良反應包括惡心、嘔吐、頭暈和頭痛等；滋腎抑陽消抗湯的不良反應包括惡心、嘔吐等。

1.4 療效評定標準

對比兩組患者的臨床療效，參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]制定：治療期間或療程結束后，患者血清免疫抗體均轉為陰性，且停藥后1年內正常妊娠，為痊愈；治療期間或療程結束后，患者血清免疫抗體均轉為陰性且停藥后1年內無復發，但停藥后1年內未妊娠，為有效；療程結束后，患者血清免疫抗體未轉為陰性，且停藥后1年內未妊娠，為無效。總有效率=痊愈率+有效率。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者治療前后中醫癥狀評分比較

治療后，兩組患者中醫主癥評分、次癥評分、舌脈評分及總評分均明顯低于治療前，且研究組患者中醫主癥評分、次癥評分、舌脈評分及總評分均明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后中醫癥狀評分比較分)Tab 1 Comparison of TCM symptom scores between two groups before and after treatment

2.2 兩組患者臨床療效比較

研究組患者的總有效率為93.18%(41/44)，高于對照組的70.45%(31/44)，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.3 兩組患者治療后血清免疫抗體轉陰情況比較

研究組患者AsAb轉陰率、血清免疫抗體總轉陰率明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；研究組與對照組患者EmAb轉陰率、AcAb轉陰率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療后血清免疫抗體轉陰情況比較Tab 3 Comparison of negative conversion rate of serum immune antibody between the two groups after treatment

2.4 兩組患者治療后1年內的妊娠情況比較

研究組28例患者妊娠，對照組18例患者妊娠。研究組患者的妊娠率為63.64%(28/44)，明顯高于對照組的40.91%(18/44)，差異有統計學意義(χ2=4.555，P=0.033)。

2.5 兩組患者治療期間不良反應發生率比較

研究組患者發生頭暈、嘔吐各1例，惡心2例，不良反應發生率為9.09%(4/44)；對照組患者發生頭暈、嘔吐和惡心各1例，不良反應發生率為6.82%(3/44)。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(校正χ2=0.155，P=0.694)。

3 討論

西醫學認為，免疫性不孕的發病機制較為復雜，主要為女性生殖道炎癥、創傷等因素導致女性免疫系統異常，進而產生相應免疫抗體，影響精卵結合及胚胎著床，從而導致不孕[10-11]。免疫性不孕若不及時治療，可導致患者終身不孕，嚴重影響患者的身心健康及生活質量[12]。常規西醫療法雖有助于免疫性不孕患者妊娠，但妊娠率較低，治療效果有待進一步提高[13]。因此，如何提高免疫性不孕患者的治療效果仍是臨床研究的重點問題。

中醫學認為，不孕癥以腎虛為主，主要由于腎陰虧損，精血不足，沖任空虛，濕熱與血搏結，瘀阻沖任所致，宿血積于胞中，新血不能成孕，治療的關鍵在于滋肝補腎、養血填精潛陽、活血化瘀?，F代研究結果顯示，對于免疫性不孕(腎虛血瘀型)患者，應以補腎益精、活氣補血和化瘀填精為治療準則，并在此基礎上注意標本兼顧，益氣養血、補血滋陰[14]。

本研究采用滋腎抑陽消抗湯聯合常規西藥治療腎虛血瘀型免疫性不孕患者，并與常規西藥治療的患者進行對比。結果顯示，治療后兩組患者的中醫癥狀評分均較治療前降低，研究組患者更低，且研究組患者的總有效率高于對照組，提示滋腎抑陽消抗湯聯合常規西藥治療可明顯減輕腎虛血瘀型免疫性不孕患者的臨床癥狀，提高臨床療效。本研究所用滋腎抑陽消抗湯中，君藥為炙鱉甲、熟地黃，臣藥為仙靈脾、云苓、茵陳、徐長卿、赤芍和川牛膝，佐藥為當歸、炒香附、川芎、黨參和炒杜仲，使藥為甘草。炙鱉甲具有滋陰清熱、潛陽熄風的功效；熟地黃具有補養肝腎之陰、養血填精清熱的功效；淫羊藿有溫腎助陽的功效，一方面取陽中求陰之意，另一方面有反佐之功；云苓具有健脾祛濕、寧心安神的功效，亦取其顧護中州脾胃之意；茵陳、徐長卿具有清熱利濕、活血解毒的功效；赤芍具有清熱涼血、活血祛瘀的功效；川牛膝具有逐瘀通經、祛風除濕和利尿通淋的功效，兼有補虛及通利之功，引火下行；當歸養血活血；炒香附疏肝理氣調經；川芎為“血中之氣藥”，可增強川牛膝的活血化瘀之力；黨參補氣，氣生則血旺，氣行則血行；炒杜仲補益肝腎，使正氣旺以驅邪；甘草具有調和諸藥的作用；以上諸藥合用，相互配伍，共同發揮滋肝補腎、養血填精潛陽、活血化瘀和清熱利濕的功效[15]?，F代藥理學研究結果指出，炙鱉甲具有增強機體免疫功能、促進造血功能、防止細胞突變和保護肝功能等作用[16]；熟地黃具有調節內分泌、抗菌和消炎等作用；川牛膝具有活血等作用；徐長卿具有抗炎、抑菌和調節細胞免疫功能等作用。因此，在常規西藥治療的基礎上，聯合應用滋腎抑陽消抗湯治療腎虛血瘀型免疫性不孕患者，可改善患者的腎功能，增強機體免疫功能，調節內分泌，從而提高治療效果。

本研究結果顯示，治療后研究組患者AsAb轉陰率、血清免疫抗體總轉陰率和妊娠率均高于對照組，提示采用滋腎抑陽消抗湯聯合常規西藥治療可促進腎虛血瘀型免疫性不孕患者血清免疫抗體轉陰，提高妊娠率。相關研究結果顯示，AsAb、EmAb和AcAb均為免疫抗體，免疫抗體陽性是免疫性不孕患者的直接因素，AsAb陽性可降低精子與卵子透明帶的結合能力，從而引起受精障礙；EmAb陽性可與靶抗原結合，進而干擾受精卵結合，導致不孕；AcAb陽性可促進動靜脈血栓形成，引發血栓，影響著床[17]?，F代藥理學研究結果指出，滋腎抑陽消抗湯中的炙鱉甲和熟地黃可改善患者的性功能及造血功能，提高機體血紅蛋白含量[18]；淫羊藿可提高腎虛患者T細胞數量、淋巴細胞轉化率，抗體、抗原以及網狀內皮系統吞噬功能，還可加快紅細胞沉降率，降低全血黏度，促進血清免疫抗體轉陰[19]；川芎、當歸和茵陳具有調節子宮平滑肌功能、改善生殖內環境和調節機體免疫平衡等作用[20-21]；云苓、炒杜仲等藥具有利尿的作用，還可調節機體免疫環境，從而保證胚胎具有正常發育的環境[22-23]。因此，滋腎抑陽消抗湯聯合常規西藥治療可促進腎虛血瘀型免疫性不孕患者血清免疫抗體轉陰，并提高其妊娠率。本研究中，兩組患者不良反應發生率相近，提示滋腎抑陽消抗湯聯合常規西藥治療具有較好的安全性。

綜上所述，滋腎抑陽消抗湯聯合常規西藥治療腎虛血瘀型免疫性不孕患者，可明顯減輕患者的臨床癥狀，促進血清免疫抗體轉陰，提高臨床治療效果及妊娠率，且具有較好的安全性。