誤診為神經精神性狼瘡的遺傳性彌漫性白質腦病合并軸索球樣變1例報告

張金英， 葉勵超

遺傳性彌漫性白質腦病合并軸索球樣變(hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids，HDLS)是一種常染色體顯性遺傳性疾病，由Axelsson等人于1984年首次報道，可導致成人期認知障礙、行為或情緒改變、癱瘓、帕金森綜合征和癲癇發作[1]。HDLS臨床表現多樣、個體差異大，易誤診為其他疾病。2012年，集落刺激因子1受體(CSF1R)基因被確定為HDLS的唯一致病基因[2]，之后通過CSF1R 基因檢測確診的HDLS病例相繼被報道。本文報道1例遺傳性彌漫性白質腦病合并軸索球樣變，臨床診斷過程曲折，現將患者的臨床資料及相關文獻復習報道如下。

1 臨床資料

患者,女，47歲，因“左側肢體無力伴反應遲鈍1 y余”為主訴于2020年10月31日就診我院神經內科。既往有系統性紅斑狼瘡病史，長期服用“強的松、羥氯喹”藥物。家族史：其母親42歲開始出現頭暈，右下肢無力，逐漸發展成四肢癱瘓，反應遲鈍，生活無法自理，47歲去世；其弟弟38歲出現右側肢體無力，性格改變，反應遲鈍，目前已去世，其家系(見圖1)。入院查體：神志清楚，表情淡漠，面具臉，缺乏主動性，計算力差，記憶力減退，時間、空間定向力尚可，無法執行復雜動作，雙側瞳孔等大同圓，D 2.5 mm，對光反射靈敏，左側鼻唇溝變淺，伸舌居中，左側肢體肌力4級，右側肢體肌力5-級，四肢肌張力稍高，雙上肢腱反射(/)，雙下肢腱反射 ()；雙側霍夫曼征 (+)，右側指鼻、跟膝脛穩準，左側欠配合，左側巴氏征陽性，右側巴氏征(-)，偏癱步態，深淺感覺正常，腦膜刺激征(-)，吞咽飲水試驗陰性。MMSE 14分，MoCA 9分。輔助檢查：補體(C3、C4)：補體C3 0.933 g/L，補體C4 0.227 g/L；ANA：抗核抗體核型，斑點型，陽性 1∶1000以上；自身抗體12項檢測：抗核糖核蛋白抗體>400 RU/ml，余未見明顯異常；頭部磁共振：(1)雙側腦室旁白質、胼胝體異常信號；(2)腦萎縮；(3)MRA未見明顯異常；(4)MRV未見明顯異常(見圖1)。基因檢測報告：采用高通量測序的方法檢測樣本中基因的突變情況，在CSF1R，c.2467G>A，染色體位置：chr5:149435676 發現一處雜合突變(基因組版本：hg19)，轉錄本 NM_001349736，位于第 20 個外顯子(見圖2)。該基因相關疾病“遺傳性彌漫性白質腦病合并軸索球樣變”為常染色體顯性遺傳，此雜合突變符合疾病顯性遺傳模式(見圖3)。最終診斷遺傳性彌漫性白質腦病合并軸索球樣變(HDLS)。目前HDLS尚未有明確有效的治療方法及藥物，予改善智能、營養支持、激素及免疫抑制劑等治療，相關臨床癥狀改善不明顯。出院電話隨訪，患者家屬訴患者臥床狀態，自主活動嚴重受限，小便失禁，生活無法不能自理。

2 討 論

HDLS是一種罕見常染色體顯性遺傳性中樞白質病變，絕大部分是家族性，散發型病例也有報道。CSF1R基因為該病致病基因，位于5q32染色體，含22個外顯子，其編碼的CSF1R蛋白含972個氨基酸的多肽，是Ⅲ型酪氨酸激酶受體，主要影響巨噬細胞、神經小膠質細胞的增殖和分化，影響下游靶點的磷酸化，進而影響小膠質細胞增殖分化受阻，導致腦白質病變[3]。自從發現CSF1R為HDLS致病基因以來，全球范圍內已有超過120例CSF1R突變的病例報道。

本病成人起病，平均起病年齡為40歲(17～83歲)，發病病程1～30 y。疾病快速進展因素包括女性，45歲之前發病，白質病變范圍超過額葉以及明顯腦萎縮[4]。HDLS臨床表現多樣，臨床上容易漏診及誤診。認知功能障礙是HDLS最常見的臨床癥狀，也是本例患者主要臨床癥狀，本例患者有家族史，存在運動障礙、錐體外系癥狀及精神癥狀，結合神經影像學特征及基因檢測結果，符合HDLS的診斷標準[5]。本例患者因合并系統性紅斑狼瘡，認知功能下降、精神癥狀突出，一開始誤診為神經精神性狼瘡(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE)。NPSLE是系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)的嚴重并發癥，涉及中樞和/或外周神經系統的各種神經/精神病學臨床表現[6]。目前NPSLE 的診斷尚缺乏金標準，該病的診斷通常是排他性診斷(排除其他疾病)[7]。NPSLE 的治療以糖皮質激素、免疫抑制劑、抗凝以及對癥支持治療為主[8]。本例患者予激素、免疫抑制治療效果欠佳，病情持續進展，通過查閱相關文獻，進一步完善基因檢測，最終確診為HDLS。

HDLS的神經影像學表現包括：(1)雙側不對稱皮質下白質及深部T2/FLAIR高信號，主要累及額葉、額頂葉及側腦室周圍，一般不累及皮質下“U型”纖維、小腦皮質、腦干。早期多呈不對稱性，病灶呈斑片樣、點狀或局灶性損害，增強大多無強化，隨著疾病進展病灶逐漸融合成片，呈對稱性損害。(2)持續彌散受限：擴散加權成像(DWI)序列見腦白質病變區域呈多發斑片狀彌散受限是HDLS的特征性影像學表現，可持續數月或數月以上，可與急性腦梗死(彌散受限持續時間較短)區分[9]，本例患者首次頭部MR誤診為急性多發性腦梗死。另外，磁敏感序列(SWI)未見微出血灶可與遺傳性腦小血管病鑒別開。胼胝體萎縮、胼胝體膝部或壓部T2高信號亦是HDLS重要影像學改變[10]。

本例患者突出特點在于進行性認知功能減退及神經影像學改變的特殊性，即雙側腦室旁白質病變DWI持續彌散受限、胼胝體萎縮。DWI彌散受限多見于腦梗死急性期，也可見于其他中樞神經系統疾病，如腎上腺腦白質營養不良、伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(CADASIL)、皮質下動脈硬化性腦病、多發性硬化、可逆性后部白質腦病等，可通過彌散受限的分布、持續時間進行鑒別[11]。除特征性影像表現之外，通過基因檢測方法予以明確診斷。臨床醫師需要認識到HDLS的臨床特點、影像學特征及分子遺傳學，避免漏診和誤診。