肝爽顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療早期乙型肝炎肝硬化患者的療效及對(duì)其免疫功能和肝纖維化指標(biāo)的影響

張洋

（棗莊市立醫(yī)院感染肝病科，山東棗莊 277100）

乙型肝炎病毒（HBV）侵入人體后會(huì)大量增殖繼而引發(fā)乙型肝炎， 導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死和纖維組織增生，隨著病情惡化肝組織會(huì)慢慢變硬、萎縮，最終導(dǎo)致肝硬化，對(duì)患者生命安全造成嚴(yán)重威脅[1]。 HBV 感染是全球性的公共健康問題之一， 我國(guó)現(xiàn)有HBV 感染者約7 000 萬(wàn)，其中超過2 000 萬(wàn)的感染者為慢性乙型肝炎患者，而發(fā)展為乙型肝炎肝硬化的患者約占其中的60%[2]。 因此，尋找治療早期乙型肝炎肝硬化的有效藥物和臨床用藥方案尤為重要。恩替卡韋是目前臨床治療慢性乙型肝炎的一線藥物，可強(qiáng)效抑制乙肝病毒，且安全性高。 但恩替卡韋不能徹底消除肝臟內(nèi)部炎癥，部分患者肝臟依然發(fā)生纖維化，且長(zhǎng)期用藥患者會(huì)出現(xiàn)耐藥性，效果變差[3]。肝爽顆粒具有疏肝健脾、清熱散瘀、保肝護(hù)肝、軟堅(jiān)散結(jié)的功效，有研究報(bào)道肝爽顆粒用于慢性乙型肝炎肝纖維化患者治療中，可減輕炎癥反應(yīng)、逆轉(zhuǎn)肝纖維化，并具有保肝的作用[4]。 基于此， 本次研究選取2019 年10 月—2021 年4 月我院收治的125 例早期乙型肝炎肝硬化患者為對(duì)象，觀察肝爽顆粒聯(lián)合恩替卡韋的臨床療效及對(duì)患者免疫功能和肝纖維化指標(biāo)的影響。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院收治的125 例早期乙型肝炎肝硬化患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》中早期乙型肝炎肝硬化的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，且乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）含量≥100×103copy/mL；存在抗病毒治療指征，且3 個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行抗病毒治療或服用中藥治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：失代償性肝硬化、丙型肝炎或酒精性肝硬化、嚴(yán)重脂肪肝等其他肝病；合并惡性腫瘤；存在腦、心、肺、肝、腎等臟器嚴(yán)重功能障礙；患有免疫性疾病；對(duì)本次研究使用藥物過敏。 本次研究已獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為觀察組（n=63）和對(duì)照組（n=62）。 觀察組中男35 例，女28 例；年齡25～61 歲，平均（42.54±6.97）歲；病程1～8 年，平均（5.26±3.63）年。 對(duì)照組中男33 例，女29 例；年齡22～59 歲，平均（42.71±6.85）歲；病程1～9 年，平均（5.34±3.58）年。 兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較， 組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組口服恩替卡韋膠囊（廣生堂藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110172，規(guī)格：0.5 mg/粒）治療，0.5 mg/次，1次/d。

觀察組采用肝爽顆粒（保定天浩制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20027671，規(guī)格：3 g/袋）聯(lián)合恩替卡韋治療，恩替卡韋用法用量同對(duì)照組，肝爽顆粒口服3 g/次，3 次/d，連續(xù)用藥5 d，間隔2 d。

兩組均堅(jiān)持用藥6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）比較兩組治療總有效率。 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：治療后，患者臨床癥狀徹底或基本消失，肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)水平恢復(fù)至正常或降低＞50%以上；有效：治療后，患者臨床癥狀明顯改善，肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)水平降低25%～50%；無(wú)效：治療后，患者臨床癥狀無(wú)明顯改善或加重，肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)水平降低不足25%[5]。 治療總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

（2）分別于治療前、治療后，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)兩組谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）水平。

（3）分別于治療前、治療后，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)患 者 外 周 血CD3+、CD4+、CD8+水 平， 并 計(jì) 算CD4+/CD8+。

（4）分別于治療前、治療后，采用放射免疫分析法檢測(cè)患者肝纖維化指標(biāo)水平，包括層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原 （PCⅢ）、 Ⅳ型膠原 （CⅣ）、 透明質(zhì)酸（HA）。

（5）記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭痛、疲勞、眩暈、惡心、嘔吐。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療效果比較

觀察組治療總有效率88.89%明顯高于對(duì)照組的67.74%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組治療效果比較[n(%)]

2.2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)變化情況比較

治療前，兩組ALT、AST、TBIL 水平比較，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組ALT、AST、TBIL 水平均較治療前明顯降低， 且觀察組上述指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)變化情況比較（±s）

表2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)變化情況比較（±s）

組別觀察組（n=63）對(duì)照組（n=62）t 值P 值A(chǔ)LT（U/L）治療前 治療后95.85±13.74 97.12±13.55 0.837 0.622 31.67±9.15 40.38±10.63 7.235 0.019 AST（U/L）治療前 治療后113.20±15.36 112.94±15.68 0.781 0.904 36.04±9.83 44.27±10.54 8.067 0.014 TBIL（μmol/L）治療前 治療后39.14±7.53 38.85±7.34 0.935 0.792 20.76±4.26 26.32±5.80 10.446 0.008

2.3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)變化情況比較

治療前，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）； 治療后， 兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較治療前明顯升高，且觀察組上述指標(biāo)均明顯高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)變化情況比較[（±s），%]

表3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)變化情況比較[（±s），%]

組別觀察組（n=63）對(duì)照組（n=62）t 值P 值CD3+治療前 治療后54.72±8.16 55.04±7.92 0.934 0.782 65.29±9.34 59.64±8.47 5.765 0.031 CD4+治療前 治療后36.93±4.26 37.25±4.18 0.853 0.717 45.27±5.91 41.74±5.33 6.094 0.027 CD4+/CD8+治療前 治療后1.14±0.23 1.15±0.14 0.907 0.584 1.56±0.17 1.38±0.12 11.625 0.000

2.4 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)變化情況比較

治療前，兩組LN、PCⅢ、CⅣ、HA 水平比較，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組LN、PCⅢ、CⅣ、HA 水平均較治療前明顯降低，且觀察組上述指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組， 組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表4。

表4 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)變化情況比較（±s）

表4 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)變化情況比較（±s）

組別LN（μg/L）治療前 治療后PCⅢ（μg/L）治療前 治療后CⅣ（μg/L）治療前 治療后HA（mg/L）治療前 治療后觀察組（n=63）對(duì)照組（n=62）t 值P 值164.85±14.26 167.10±15.01 0.836 0.772 81.37±8.52 110.65±11.38 13.075 0.000 197.43±18.68 195.76±19.89 0.752 0.833 109.24±12.80 139.58±15.93 9.806 0.012 135.18±16.47 137.52±16.28 0.579 0.714 78.92±10.66 99.65±12.08 11.287 0.000 226.08±20.97 229.36±21.05 0.684 0.815 127.85±13.35 158.20±16.11 8.557 0.018

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對(duì)照組發(fā)生頭痛3 例、疲勞2 例、眩暈2 例、惡心4 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.74%（11/62）；觀察組發(fā)生頭痛3 例、疲勞1 例、嘔吐2 例、眩暈2 例、惡心5 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.63%（13/63）。 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 兩組患者對(duì)不良反應(yīng)均耐受，均未做處理。

3 討 論

HBV 入侵人體后會(huì)大量復(fù)制， 機(jī)體內(nèi)的淋巴細(xì)胞在清除HBV 的同時(shí)會(huì)損傷肝細(xì)胞， 引發(fā)肝臟內(nèi)炎性反應(yīng)，并反復(fù)發(fā)生，進(jìn)一步破壞肝臟組織，破壞肝小葉，形成硬化性結(jié)節(jié)或假小葉，使肝臟組織結(jié)構(gòu)被破壞，導(dǎo)致肝纖維化甚至肝硬化[6]。肝纖維化是慢性乙型肝炎發(fā)展為肝硬化的前期階段，是一種可逆性生理過程，因此臨床在抑制HBV 復(fù)制的同時(shí)，對(duì)肝纖維化進(jìn)行可逆性干預(yù)對(duì)治療早期乙型肝炎肝硬化具有積極意義。恩替卡韋、阿德福韋酯等核苷類抗HBV 藥物是目前臨床治療乙型肝炎的主要藥物， 能夠有效抑制HBV，減輕肝損傷，緩解肝纖維化，延緩肝硬化病情惡化進(jìn)程。但是，患者長(zhǎng)期用藥易出現(xiàn)耐藥性，且部分患者的肝纖維化進(jìn)程并未得到抑制，以致病情惡化發(fā)展為肝硬化失代償期或肝癌。因此在早期乙型肝炎肝硬化患者的臨床治療中，尋求有效改善或逆轉(zhuǎn)肝纖維化的藥物或者用藥方案非常重要。

肝硬化屬于中醫(yī)“癥積”“臌脹”“脅痛”等范疇，病機(jī)為疫毒侵襲機(jī)體導(dǎo)致肝、脾、腎等臟受損，乃本虛標(biāo)實(shí)之證，其中肝、脾、腎臟為本虛，熱、瘀、毒、濕為標(biāo)實(shí)，故臨床治療時(shí)應(yīng)以健脾益氣、疏肝化瘀、清熱祛濕、軟堅(jiān)散結(jié)為治療原則[7]。 肝爽顆粒是由柴胡（醋制）、黨參、當(dāng)歸、白芍、蒲公英、茯苓、枳殼（炒）、夏枯草、白術(shù)（炒）、虎杖、丹參、鱉甲（燙）、桃仁共13 味中草藥制成的中成藥，其中柴胡疏肝解郁，黨參健脾養(yǎng)血，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，白芍養(yǎng)血平肝，蒲公英清熱解毒、抗菌護(hù)肝，茯苓健脾益胃、利水滲濕，枳殼疏肝理氣、開胃健脾，夏枯草清熱解毒、清肝殺菌，白術(shù)補(bǔ)氣健脾、燥濕利水，虎杖清熱解毒、散瘀止痛，丹參活血祛瘀，鱉甲滋陰潛陽(yáng)、軟堅(jiān)散結(jié)，桃仁活血祛瘀，諸藥合用，共奏疏肝健脾、清熱散瘀、保肝護(hù)肝、軟堅(jiān)散結(jié)之功。

本次研究對(duì)早期乙型肝炎肝硬化患者采用肝爽顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療，結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明肝爽顆粒聯(lián)合恩替卡韋有助于提升治療效果。 血清ALT、AST 水平升高均與肝細(xì)胞損傷數(shù)量和程度相關(guān)，TBIL 水平升高則說(shuō)明肝細(xì)胞對(duì)游離膽紅素結(jié)合或攝取發(fā)生障礙。本次研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組ALT、AST、TBIL 水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明肝爽顆粒聯(lián)合恩替卡韋能夠促進(jìn)患者肝功能恢復(fù)。早期慢性乙型肝炎肝硬化患者免疫功能下降，使機(jī)體自身消除病毒的能力下降，通過藥物治療，可以改善其免疫功能，使其自身消除病毒的能力增強(qiáng)，炎性反應(yīng)被抑制，從而提升治療效果。本次研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明肝爽顆粒聯(lián)合恩替卡韋有助于改善患者的免疫功能，這可能與肝爽顆粒能夠通過改善腸道菌群平衡使患者免疫功能增強(qiáng)有關(guān)。李月麗等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，肝爽顆粒有助于慢性乙型肝炎患者肝功能恢復(fù)、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰和免疫功能增強(qiáng)。 魏鑫[9]的研究發(fā)現(xiàn)肝爽顆粒可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群平衡及抑制炎癥反應(yīng)，使患者免疫功能得以增強(qiáng)，自身消除病毒的能力得以提升，從而發(fā)揮逆轉(zhuǎn)肝纖維化的作用。 LN、PCⅢ、CⅣ、HA 是肝纖維化的敏感指標(biāo)，其血清水平與肝纖維化程度呈正相關(guān)。 本次研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組LN、PCⅢ、CⅣ、HA 水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明肝爽顆粒聯(lián)合恩替卡韋能夠減輕膠原纖維堆積，促進(jìn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)。本次研究結(jié)果還顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明肝爽顆粒與恩替卡韋聯(lián)合治療早期乙型肝炎肝硬化的安全性高。

綜上所述，臨床采用肝爽顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療早期乙型肝炎肝硬化的療效顯著，能有效改善患者的肝功能、免疫功能和肝纖維化指標(biāo)，且安全可靠。